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巴黎高科化學(xué)學(xué)院和法國(guó)國(guó)家科學(xué)研究中心李敏慧教授發(fā)表綜述:基于膜內(nèi)相轉(zhuǎn)變實(shí)現(xiàn)物理刺激響應(yīng)性的智能藥物載體囊泡
2018-05-05  來(lái)源:中國(guó)聚合物網(wǎng)

由兩親性分子自組裝形成的囊泡結(jié)構(gòu),包括脂質(zhì)體囊泡(liposome)聚合物囊泡(polymersome),因其類(lèi)似于細(xì)胞的雙分子層膜結(jié)構(gòu),高效的負(fù)載能力和可功能化特性而在藥物控釋領(lǐng)域受到廣泛關(guān)注。具備控制釋放能力的囊泡常常通過(guò)引入具有化學(xué)刺激響應(yīng)性的分子,在相應(yīng)的化學(xué)刺激(pH變化、氧化還原等)下發(fā)生降解、親疏水性轉(zhuǎn)變或共價(jià)鍵斷裂等行為來(lái)實(shí)現(xiàn),但這一類(lèi)方法在應(yīng)用到癌癥治療時(shí)往往要求持續(xù)性地改變腫瘤組織周邊化學(xué)環(huán)境,這會(huì)導(dǎo)致體系化學(xué)污染和正常細(xì)胞損傷。通過(guò)對(duì)兩親性分子的結(jié)構(gòu)和在雙分子層內(nèi)的排布方式進(jìn)行控制和設(shè)計(jì),我們也可以獲得具有物理刺激響應(yīng)性的囊泡。物理刺激具備遠(yuǎn)程、定點(diǎn)調(diào)控的優(yōu)勢(shì),在避免誤傷正常細(xì)胞的同時(shí)實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)高效可控的藥物釋放。

 

1. 因膜內(nèi)晶相或液晶相而形成特殊結(jié)構(gòu)的各類(lèi)脂質(zhì)體囊泡和聚合物囊泡

來(lái)自法國(guó)國(guó)家科學(xué)研究中心(CNRS)與巴黎高科化學(xué)學(xué)院(Chimie ParisTech)聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室的李敏慧教授課題組從囊泡膜內(nèi)的分子排布著手,闡述了雙分子層內(nèi)晶相或液晶相結(jié)構(gòu)如何影響囊泡的形,以及雙分子層內(nèi)相轉(zhuǎn)變如何引發(fā)囊泡的形貌變化乃至破裂,系統(tǒng)性地整理并介紹了各類(lèi)能夠?qū)囟、光照、剪切力、電?chǎng)等物理刺激做出智能性響應(yīng)、從而實(shí)現(xiàn)藥物可控釋放的脂質(zhì)體囊泡和高分子囊泡。基于熱刺激響應(yīng)的脂質(zhì)體藥物ThermoDox®結(jié)合熱療(thermal therapy)的癌癥治療手段已經(jīng)進(jìn)入了第三期臨床試驗(yàn)并取得了可喜的成果。ThermoDox®的囊泡主要由兩種不同結(jié)構(gòu)的磷脂分子組成,在常溫下形成類(lèi)似足球狀的具有塊狀晶區(qū)(crystalline domain)和晶界(grain boundary)的膜結(jié)構(gòu),它在熱療作用下能夠選擇性地在腫瘤組織聚集,并在相轉(zhuǎn)變溫度(Tm = 39?42 °C)下發(fā)生晶界的預(yù)熔解形成缺陷,從而實(shí)現(xiàn)快速的藥物釋放(2)。從ThermoDox®開(kāi)始,綜述逐一討論了近年來(lái)科學(xué)家們對(duì)于利用膜內(nèi)相轉(zhuǎn)變實(shí)現(xiàn)物理刺激響應(yīng)性囊泡的最新研究成果。從具有晶相的剪切力響應(yīng)性脂質(zhì)體囊泡,到膜內(nèi)結(jié)晶的熱響應(yīng)性高分子囊泡,再到雙分子層具有液晶相的高分子囊泡。

 

2. ThermoDox®囊泡的假想結(jié)構(gòu)及其熱響應(yīng)釋藥機(jī)制

2005年開(kāi)始,李敏慧教授課題組通過(guò)將液晶分子引入聚合物側(cè)鏈,系統(tǒng)性的研究報(bào)道了含有液晶性高分子的兩親性嵌段共聚物通過(guò)自組裝形成的囊泡結(jié)構(gòu)。一種分別由含橫掛偶氮苯液晶分子的聚甲基丙烯酸酯(PMAzo)和聚丁二烯(PBD)構(gòu)成內(nèi)外兩側(cè)分子層(ePBD-iPAzo)的聚合物囊泡具有光刺激響應(yīng)能力。在360 nm紫外光照刺激下,內(nèi)側(cè)聚合物分子因發(fā)生“向列相液晶?各向同性”的相轉(zhuǎn)變而導(dǎo)致內(nèi)側(cè)分子層面積增加,外側(cè)分子層則維持不變。這種不平衡而產(chǎn)生的自卷曲率導(dǎo)致了孔洞在缺陷處迅速形成,并且隨著雙分子層向外卷曲而擴(kuò)張(3)。這一光響應(yīng)性變化能夠在幾百毫秒內(nèi)迅速完成。另一類(lèi)含有豎掛型側(cè)鏈液晶高分子的聚合物囊泡則因?yàn)槠浣嘁壕Х肿拥膶訝钆挪挤绞,傾向于形成多面體或橢球形的結(jié)構(gòu),這樣的結(jié)構(gòu)存在類(lèi)似于ThermoDox®囊泡的相邊界和缺陷,具備對(duì)剪切力或熱刺激進(jìn)行響應(yīng)的潛在特性。

 

3. ePBD-iPAzo囊泡在360 nm紫外光刺激下從形成孔洞到孔洞隨著雙分子層向外卷曲而擴(kuò)張的全過(guò)程。在t = 0 ms孔洞形成時(shí)可以看到囊泡內(nèi)蔗糖水溶液的釋放;進(jìn)行到t = 180 ms時(shí)囊泡已幾乎完全崩解。

基于對(duì)上述研究成果的整理和討論,作者最后對(duì)刺激響應(yīng)性聚合物囊泡作為智能藥物載體的未來(lái)作了展望。從對(duì)脂質(zhì)體囊泡膜結(jié)構(gòu)內(nèi)相轉(zhuǎn)變的報(bào)道(1973),到第一種具有熱刺激響應(yīng)的脂質(zhì)體藥物ThermoDox®進(jìn)入臨床研究(2014),經(jīng)過(guò)了科學(xué)家們四十余年的不懈努力。而對(duì)聚合物囊泡的研究?jī)H始于上世紀(jì)末,因此我們應(yīng)該有信心預(yù)見(jiàn)在不遠(yuǎn)的將來(lái)看到刺激響應(yīng)性聚合物囊泡應(yīng)用于癌癥、心血管疾病等的高效診斷和藥物治療中。

綜述發(fā)表在Nanoscale (Nanoscale, 2018,10, 6781-6800),第一作者是浙江大學(xué)高分子系博士生鄧揚(yáng)威,他曾受到中國(guó)國(guó)家留學(xué)基金委的資助到巴黎李敏慧教授課題組進(jìn)行合作研究。

  論文鏈接:http://pubs.rsc.org/en/Content/ArticleLanding/2018/NR/C8NR00923F

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