近日,化學(xué)和材料學(xué)領(lǐng)域國際權(quán)威期刊《美國化學(xué)會雜志》以“Conformation-Directed Micelle-to-Vesicle Transition of Cholesterol-Decorated Polypeptide Triggered by Oxidation”為題,在線報道了四川大學(xué)高分子科學(xué)與工程學(xué)院在生物醫(yī)用高分子自組裝領(lǐng)域取得的重要進展(J. Am. Chem. Soc., DOI: 10.1021/jacs.8b01873),該工作創(chuàng)造性地提出一種通過活性氧(ROS)觸發(fā)多肽二級構(gòu)象轉(zhuǎn)變,并驅(qū)動聚合物高級自組裝形貌轉(zhuǎn)變的新策略。
在自然界,蛋白質(zhì)等生物大分子能夠折疊成各種不同的三維結(jié)構(gòu)。其中多肽鏈段二級構(gòu)象的形成和精確折疊可以指導(dǎo)蛋白質(zhì)的自組裝過程,從而調(diào)節(jié)其生物學(xué)性能。利用合成高分子來模擬蛋白質(zhì)復(fù)雜有序的高級結(jié)構(gòu)不僅有助于理解蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能,而且能構(gòu)筑仿生納米材料應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。因此,對于高分子高級自組結(jié)構(gòu)和功能調(diào)控的研究具有重要的理論意義和應(yīng)用價值。
四川大學(xué)高分子科學(xué)與工程學(xué)院丁明明副教授、譚鴻教授和傅強教授在前期工作中,建立了通過多嵌段高分子多親水區(qū)間調(diào)控自組裝體結(jié)構(gòu)的新方法(Soft Matter 2010, 6, 2087-2092;Soft Matter 2012, 8, 5414-5428;Biomaterials 2011, 32, 9515-9524;Adv. Mater.2012, 24, 3639-3645),并發(fā)展了利用陽離子配體和外殼開關(guān)協(xié)同調(diào)控聚合物與腫瘤細胞相互作用的新途徑(Biomacromolecules 2013, 14, 4407-4419;ACS Nano 2013, 7, 1918-1928;Biomacromolecules 2014, 15, 2896-2906;ACS Appl. Mater. Inter.2017, 9, 2138-2149;Biomaterials 2017, 145, 138-153)。
在前期工作基礎(chǔ)上,本研究論文進一步提出通過二級構(gòu)象調(diào)控高分子自組裝形貌和實現(xiàn)功能開關(guān)的新思想(J. Am. Chem. Soc., DOI: 10.1021/jacs.8b01873)。為了實現(xiàn)該思想,該研究團隊設(shè)計并合成一種膽固醇修飾的聚乙二醇-聚半胱氨酸嵌段共聚物,該共聚物能通過ROS刺激觸發(fā)聚合物二級結(jié)構(gòu)從β折疊向α螺旋轉(zhuǎn)變,并驅(qū)動其自組裝結(jié)構(gòu)由膠束向囊泡轉(zhuǎn)變。論文通過透射電鏡、光散射、熒光探針等手段證實了形貌轉(zhuǎn)變過程,并利用圓二色譜、傅里葉變換紅外光譜、小角X射線散射和二維核磁等方法表征自組裝體的高級結(jié)構(gòu),闡明了二級構(gòu)象驅(qū)動自組裝形貌轉(zhuǎn)變的機理(圖1)。
圖1. 聚合物自組裝體氧化前后的化學(xué)結(jié)構(gòu)和構(gòu)象表征,以及自組裝機理示意圖
考慮到ROS與癌癥、心血管疾病、炎癥等疾病有關(guān),作者進一步以抗腫瘤為模型,探索構(gòu)象和形貌轉(zhuǎn)變對藥物釋放、細胞內(nèi)在化和腫瘤抑制效果的影響。發(fā)現(xiàn)該聚合物體系具有獨特而靈敏的構(gòu)象功能開關(guān),能夠?qū)崿F(xiàn)良好的ROS響應(yīng)控釋能力,并顯示出構(gòu)象介導(dǎo)的細胞相互作用和特異性的高效入胞能力,從而在體內(nèi)及體外抗腫瘤實驗中表現(xiàn)出良好的治療效果(圖2)。這項工作對理解蛋白質(zhì)折疊和大分子多級自組裝具有重要的理論價值,為高分子多級自組裝結(jié)構(gòu)和功能的調(diào)控提供了新策略,并在生物傳感、疾病治療和診斷應(yīng)用方面搭建了新的智能平臺。
圖2. 聚合物自組裝體與腫瘤細胞相互作用
該論文的第一作者為碩士生劉航和汪銳,通訊作者為丁明明副教授。該項研究工作得到國家自然科學(xué)基金(21474064, 51203101, 51721091)、國家杰出青年科學(xué)基金(51425305)和高分子材料工程國家重點實驗室開放課題(sklpme2015-3-02)的資助。