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  類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）是最常見的慢性全身性炎癥性疾病，它的傳統(tǒng)療法可能引起許多不良副作用，手術(shù)的缺點是創(chuàng)傷大，手術(shù)后手術(shù)區(qū)廣泛黏連且不能重復(fù)使用。[7-9]盡管關(guān)節(jié)鏡行滑膜切除術(shù)比傳統(tǒng)手術(shù)有優(yōu)勢，但仍然存在諸多盲點。因此，找到一種治療效果好、副作用小且能有效修復(fù)骨缺損的非手術(shù)療法來治療RA是亟待解決的問題。

  為了解決上述問題，徐州醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院高豐雷副教授團隊在Biomaterials上報道了一種基于BPNs的多功能溫敏水凝膠系統(tǒng)來治療RA。其中BPNs具有優(yōu)異的光熱性能和光熱轉(zhuǎn)換性能（43.19%），可以有效地將光能轉(zhuǎn)化為熱能，從而對異常細胞或組織起到清除作用。于此同時，BPNs的降解產(chǎn)物作為人體內(nèi)骨骼中的必須品，可以原位轉(zhuǎn)化為能夠增強成骨過程的磷基材料，這有效增強了該凝膠系統(tǒng)的對RA所造成的骨缺損的修復(fù)能力。除此之外，富含血小板血漿（PRP）的加入在一定程度上優(yōu)化了水凝膠系統(tǒng)的細胞粘附和增值能力，對BPNs降解產(chǎn)物的原位成骨起到協(xié)同作用。而溫敏凝膠本身所具備的關(guān)節(jié)潤滑和一定的藥物控釋能力則是將關(guān)節(jié)腔注射作為給藥途徑的一大優(yōu)勢。該BPNs的多功能溫敏水凝膠系統(tǒng)將物理光療、化學(xué)藥物治療同生物治療多種治療方式相結(jié)合，實現(xiàn)了對RA病因清除的同時有效增加骨缺損的修復(fù)，為多功能納米材料在RA治療中的應(yīng)用開辟了新的途徑。

圖1  BPNs/Chitosan/PRP溫敏水凝膠的合成過程和治療機制示意圖

  本研究設(shè)計一種新型的基于BPNs的多功能熱響應(yīng)水凝膠系統(tǒng)，用于針對增生性滑膜組織的PTT和PDT治療，以及一種無鈣磷增強成骨作用的策略，有效的利用了BPNs光學(xué)性質(zhì)及降解產(chǎn)物的促成骨特性，并將其與PRP生物治療、傳統(tǒng)的藥物治療相結(jié)合，實現(xiàn)了多種治療方式“一體化”。該水凝膠系統(tǒng)具有良好的溫敏特性，可實現(xiàn)藥物的緩慢釋放，延長了藥物治療時間。而BPNs在凝膠中有效的均一的分散性，是形成高效光熱、光動力治療的前提，PRP所富含的多種生物因子在一定程度上增強了因增生滑膜侵蝕造成的骨缺損部位的修復(fù)能力。我研究團隊首次將BPNs的光療效果同PRP的生物治療相結(jié)合用于RA治療的相關(guān)研究。

圖2  BPNs/Chitosan/PRP溫敏水凝膠的表征

  本研究進一步闡明，BPNs/Chitosan/PRP溫敏水凝膠中BPNs的降解性和降解時間，從側(cè)面驗證了黑磷納米片的生物安全性和體內(nèi)可降解性，同時為設(shè)計一個合理的體內(nèi)給藥時間提供一定的實驗數(shù)據(jù)支持。

圖3 BPNs/Chitosan/PRP溫敏水凝膠的體外降解性

  BPNs/Chitosan/PRP溫敏水凝膠表現(xiàn)出優(yōu)越的細胞趨化、粘附和增值性能，這為因滑膜過度增生侵蝕導(dǎo)致的骨和軟骨的缺損修復(fù)提供了細胞方面的數(shù)據(jù)支持，同時為RA治療提供了良好的臨床新思路。

圖 4  MSCs細胞的趨化、粘附和增值

  本研究進一步闡明，BPNs/Chitosan/PRP溫敏水凝膠在動物體內(nèi)表現(xiàn)出很好的光熱效果，近紅外光可有效的穿透動物皮膚表面滲透到關(guān)節(jié)腔中，并隨著光照時間的延長，光熱效果加強。同時，通過對比不同材料在動物體內(nèi)的光熱轉(zhuǎn)換效率，進一步說明，盡管有殼聚糖，PRP材料的加入，BPNs在8分鐘的近紅外光照射下，仍能達到有效的治療溫度。

圖5  BPNs/Chitosan/PRP溫敏水凝膠的動物光熱治療

  BPNs/Chitosan/PRP溫敏水凝膠在動物實驗中表現(xiàn)出很好的RA治療效果，經(jīng)過為期5周的小鼠大體觀察，可見BPNs/Chitosan/PRP溫敏水凝膠組對炎癥引起的足、爪的腫脹有著明顯的療效。此外，小鼠病理學(xué)結(jié)果顯BPNs/Chitosan/PRP溫敏水凝膠組關(guān)節(jié)腔間隙無明顯變窄，未見明顯的滑膜組織增生，且關(guān)節(jié)面同陰性對照組相比無明顯差別，這進一步佐證了BPNs/Chitosan/PRP溫敏水凝膠對RA的療效，同時為納米材料在RA治療領(lǐng)域的應(yīng)用開辟了新的途徑。

圖6 體內(nèi)治療后動物大體觀察、AI評分及組織學(xué)觀察

  這一研究成果近期已發(fā)表在Biomaterials上，論文第一作者為徐州醫(yī)科大學(xué)2017級碩士研究生潘文振，郭開今教授為該論文的共同通訊作者。

  論文信息：

  Biomaterials 2020,239,119851

  PRP-chitosan thermoresponsive hydrogel combined with black phosphorus nanosheets as injectable biomaterial for biotherapy and phototherapy treatment of rheumatoid arthritis.

  https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2020.119851