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  中科院長(zhǎng)春應(yīng)化所陳學(xué)思院士、賀超良研究員團(tuán)隊(duì)以構(gòu)建生物活性與生物可降解3D細(xì)胞培養(yǎng)水凝膠支架材料為主題，設(shè)計(jì)制備了一種無(wú)催化“點(diǎn)擊”反應(yīng)交聯(lián)的聚(L-谷氨酸)(PLG)水凝膠。通過(guò)同時(shí)將細(xì)胞黏附肽c(RGDfK)和神經(jīng)鈣粘素模擬肽鍵合到水凝膠網(wǎng)絡(luò)中，實(shí)現(xiàn)了對(duì)水凝膠體系中材料-細(xì)胞及細(xì)胞-細(xì)胞之間雙重相互作用的調(diào)節(jié)。采用該生物活性水凝膠為支架材料，顯著促進(jìn)了骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BMSCs）在水凝膠表面的黏附，以及干細(xì)胞在凝膠內(nèi)的軟骨向分化。該研究為構(gòu)建多重生物功能化3D細(xì)胞培養(yǎng)平臺(tái)提出了一種新的方法。

  水凝膠是一種親水性或雙親性的三維網(wǎng)狀聚合物材料。因其水分含量高，并可以為細(xì)胞提供類似于天然細(xì)胞外基質(zhì)的微環(huán)境，在組織工程和再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域有巨大的應(yīng)用潛力。目前，研究者們已經(jīng)開發(fā)了多種可用于制備水凝膠的天然和合成高分子，其中合成高分子具有組成和化學(xué)結(jié)構(gòu)明確、免疫原性低、機(jī)械性能可調(diào)節(jié)等優(yōu)勢(shì)。由天然來(lái)源的α-氨基酸-N-羧基內(nèi)羧酸酐開環(huán)聚合形成的合成聚肽（或聚氨基酸）具有良好的生物相容性、生物可降解性以及與天然蛋白質(zhì)相似的仿生二級(jí)結(jié)構(gòu)等優(yōu)點(diǎn)。而且，部分氨基酸殘基固有的羧基、氨基或羥基側(cè)基有利于實(shí)現(xiàn)材料的功能化修飾。因而聚氨基酸水凝膠在3D細(xì)胞培養(yǎng)和組織工程支架方面的應(yīng)用受到了越來(lái)越多的關(guān)注。

  在以往的研究中，制備聚氨基酸水凝膠通常采用的交聯(lián)方式包括辣根過(guò)氧化物酶/過(guò)氧化氫體系（HRP/H₂O₂）、成腙反應(yīng)和EDC/NHS體系等，但是這些交聯(lián)體系中所包含的過(guò)氧化氫、自由基、醛類或小分子化學(xué)交聯(lián)劑難以避免會(huì)對(duì)水凝膠所負(fù)載細(xì)胞或生物活性物質(zhì)產(chǎn)生一定的毒性。而生物正交反應(yīng)，特別是無(wú)催化劑點(diǎn)擊反應(yīng)，憑借其快速、高效、高選擇性以及良好的體內(nèi)外生物相容性已成為一種新興的交聯(lián)策略。

  另一方面，水凝膠的生物活性同樣是顯著影響其再生醫(yī)學(xué)應(yīng)用的關(guān)鍵因素。在誘導(dǎo)水凝膠負(fù)載的BMSCs軟骨向分化的過(guò)程中，以前關(guān)注點(diǎn)多集中于調(diào)節(jié)細(xì)胞-材料相互作用，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)對(duì)干細(xì)胞分化行為的調(diào)控。然而研究表明，在干細(xì)胞分化早期，細(xì)胞聚集狀態(tài)下的細(xì)胞-細(xì)胞相互作用對(duì)于細(xì)胞的命運(yùn)同樣具有重要影響，因此同時(shí)實(shí)現(xiàn)對(duì)于水凝膠3D細(xì)胞培養(yǎng)體系的材料-細(xì)胞及細(xì)胞-細(xì)胞雙重相互作用的有效調(diào)節(jié)，對(duì)于干細(xì)胞行為的更精確調(diào)控具有重要意義。然而，目前相關(guān)研究報(bào)道較少。

  近期，陳學(xué)思院士、賀超良研究員團(tuán)隊(duì)將分別由疊氮與環(huán)辛炔衍生物修飾的PLG在生理?xiàng)l件下混合，通過(guò)自發(fā)的疊氮-環(huán)辛炔環(huán)加成反應(yīng)，制備了PLG水凝膠。該無(wú)催化劑點(diǎn)擊交聯(lián)方法反應(yīng)條件溫和、高效，具有良好的生物相容性。BMSCs在水凝膠內(nèi)部體外培養(yǎng)時(shí)，能保持高存活率；而當(dāng)水凝膠注射到大鼠皮下后，10周內(nèi)可完全降解，并表現(xiàn)出良好的組織相容性。進(jìn)一步通過(guò)在PLG側(cè)鏈同時(shí)接枝細(xì)胞黏附肽（c(RGDfK)）與神經(jīng)鈣黏素模擬肽（N-cad），可改善水凝膠體系的生物活性。神經(jīng)鈣黏素能夠依靠同源相互作用介導(dǎo)細(xì)胞-細(xì)胞連接和信號(hào)交流，而含有組氨酸-丙氨酸-纈氨酸（HAV）結(jié)構(gòu)域的合成短肽N-cad已被報(bào)道具有神經(jīng)鈣黏素相近的結(jié)合特性。該研究結(jié)果證明，當(dāng)這兩種多肽共價(jià)連接到PLG水凝膠體系后，一方面顯著促進(jìn)了BMSCs在水凝膠表面的黏附以及軟骨細(xì)胞在水凝膠內(nèi)部的增殖；另外在誘導(dǎo)培養(yǎng)BMSCs軟骨向分化過(guò)程中，N-cad的引入顯著增加了水凝膠中軟骨特異性基質(zhì)的產(chǎn)生以及軟骨生成相關(guān)基因和蛋白的表達(dá)。該研究為構(gòu)建多重生物功能化3D細(xì)胞培養(yǎng)平臺(tái)提出了一種新的方法。

  該工作近期發(fā)表于Sci. China Chem.。論文第一作者為長(zhǎng)春應(yīng)化所博士研究生榮巖，通訊作者為賀超良研究員。詳見(jiàn)：Yan Rong, Zhen Zhang, Chaoliang He*, Xuesi Chen. Bioactive polypeptide hydrogels modified with RGD and N-cadherin mimetic peptide promote chondrogenic differentiation of bone marrow mesenchymal stem cells. Sci. China Chem., 2020, DOI: 10.1007/s11426-020-9772-0.

  原文鏈接：https://doi.org/10.1007/s11426-020-9772-0