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  2021年3月11日，空軍軍醫(yī)大學(xué)金巖、劉世宇團(tuán)隊(duì)和西安交通大學(xué)陳鑫團(tuán)隊(duì)合作在國際學(xué)術(shù)期刊Science Translational Medicine以封面形式發(fā)表了題為“Modular immune-homeostatic microparticles promote immune tolerance in mouse autoimmune models”的研究論文。該研究通過構(gòu)建模塊化免疫調(diào)控型微球，在多種自身免疫疾病模型中成功誘導(dǎo)抗原特異性Tregs及免疫耐受，顯著緩解疾病癥狀。

圖1 Sci Trans Med 封面發(fā)表本文

  免疫穩(wěn)態(tài)失衡會(huì)導(dǎo)致自身免疫疾病的發(fā)生。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）是一種具有誘導(dǎo)和維持免疫耐受功能的T細(xì)胞亞群，可用于免疫穩(wěn)態(tài)失衡的治療。然而，在體內(nèi)使用非特異性Tregs治療自身免疫疾病可能導(dǎo)致系統(tǒng)性免疫抑制，因此，誘導(dǎo)抗原特異性Tregs是疾病治療的最優(yōu)選擇。盡管抗原特異性Tregs在自身免疫疾病動(dòng)物模型中顯示出一定的治療效果，但在臨床中的積極療效尚未被廣泛報(bào)道。這可能由于在疾病狀態(tài)T細(xì)胞過度活化的炎性環(huán)境中，Tregs可失去免疫調(diào)控活性，導(dǎo)致治療失敗或疾病復(fù)發(fā)。因此在利用Tregs建立新的免疫穩(wěn)態(tài)之前，應(yīng)首先清除過多的活化T細(xì)胞，打破已失衡的免疫狀態(tài)。以往研究通過輻射破壞免疫系統(tǒng)或使用抗體減少活化的T細(xì)胞，但此類方法存在很大的脫靶風(fēng)險(xiǎn)。因此，亟需建立時(shí)序化、安全、有效誘導(dǎo)抗原特異性Tregs并重建免疫穩(wěn)態(tài)的新策略。

圖2 IHMs誘導(dǎo)抗原特異性免疫耐受模式圖

  為清除疾病個(gè)體中過量活化的T細(xì)胞并誘導(dǎo)Tregs，研究者合成了一種耦合單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）、FasL和實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎模型（EAE）自身抗原MOG_35-55的免疫調(diào)控型多級(jí)微納材料（IHMs）。IHMs的多級(jí)結(jié)構(gòu)能快速釋放MCP-1趨化活化的T細(xì)胞，并通過FasL誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡，以大量清除活化的T細(xì)胞；隨后，巨噬細(xì)胞對(duì)凋亡細(xì)胞的吞噬會(huì)促進(jìn)TGF-β的分泌，促進(jìn)T細(xì)胞向Tregs方向分化。在Tregs分化的過程中，MOG_35-55被進(jìn)一步釋放，在EAE模型中實(shí)現(xiàn)了抗原特異性Tregs的誘導(dǎo)。IHMs的構(gòu)建基于模塊化設(shè)計(jì)，其中MCP-1模塊、FasL模塊及MOG_35-55模塊可更換，以滿足不同疾病的治療需求。為驗(yàn)證這一理念，研究者將MOG_35-55替換為一型糖尿病模型（NOD）的自身抗原GAD_524-543或空載模塊，在NOD模型及腸炎模型中同樣實(shí)現(xiàn)了抗原特異性/非特異性Tregs的誘導(dǎo)。研究發(fā)現(xiàn)，通過有效清除過量活化的T細(xì)胞并誘導(dǎo)Tregs生成，IHMs可在小鼠結(jié)腸炎模型中明顯減輕結(jié)腸炎癥狀，同時(shí)在EAE及NOD模型中顯著緩解自身免疫疾病癥狀。

  綜上，該研究成功構(gòu)建了一種通過清除活化T細(xì)胞誘導(dǎo)免疫耐受的多級(jí)微納材料，并基于模塊化設(shè)計(jì)，在不同自身免疫疾病模型中誘導(dǎo)抗原特異性Tregs，為自身免疫疾病的治療提供新策略。

  以上研究成果發(fā)表于國際知名學(xué)術(shù)期刊Science Translational Medicine（2021，IF=16.3）。該研究工作由空軍軍醫(yī)大學(xué)金巖教授、劉世宇副教授團(tuán)隊(duì)和西安交通大學(xué)陳鑫研究員團(tuán)隊(duì)合作完成。金巖教授、劉世宇副教授、陳鑫研究員為本文共同通訊作者，西安交通大學(xué)陳鑫研究員、空軍軍醫(yī)大學(xué)博士研究生楊曉姍、西安交通大學(xué)博士研究生袁萍耘、空軍軍醫(yī)大學(xué)劉世宇副教授為共同第一作者。

  論文信息

  Xin Chen*#, Xiaoshan Yang*, Pingyun Yuan*, Ronghua Jin, Lili Bao, Xinyu Qiu, Siying Liu,
Tao Liu, John Justin Gooding, WanJun Chen, Guozhen Liu, Yongkang Bai, Shiyu Liu*#, Yan Jin#.  Modular immune-homeostatic microparticles promote immune tolerance in mouse autoimmune models. Science Translational Medicine. DOI: 10.1126/scitranslmed.aaw9668.

  原文鏈接 https://stm.sciencemag.org/content/13/584/eaaw9668