光動(dòng)力治療(PDT)在癌癥治療領(lǐng)域具有巨大應(yīng)用潛力。得益于優(yōu)異的光學(xué)性能和聚集誘導(dǎo)活性氧(ROS)產(chǎn)生增強(qiáng)特性,具有AIE性質(zhì)的光敏劑在腫瘤的熒光可視化光動(dòng)力治療中表現(xiàn)突出。然而,目前所報(bào)道的AIE光敏劑大多是以產(chǎn)生單線態(tài)氧(1O2)為主的II型光敏劑。由于II型光敏劑產(chǎn)生ROS的過(guò)程對(duì)氧氣的依賴(lài)性較高,其ROS產(chǎn)生效率往往受限于腫瘤組織的乏氧情況。相比之下,I型光敏劑被證明具有較好的耐乏氧特性,能夠在光動(dòng)力過(guò)程中充分利用腫瘤微環(huán)境中有限的氧氣。另一方面,基于在維持細(xì)胞生長(zhǎng)、抵抗細(xì)胞死亡、激活癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移中所發(fā)揮的關(guān)鍵作用,細(xì)胞核被認(rèn)為是光動(dòng)力治療的最佳靶點(diǎn)。因此,開(kāi)發(fā)具有I型活性氧產(chǎn)生能力的AIE光敏劑,并基于此構(gòu)建細(xì)胞核靶向的光動(dòng)力癌癥治療體系對(duì)于克服傳統(tǒng)高氧依賴(lài)的II型光敏劑在腫瘤光動(dòng)力治療中面臨的乏氧問(wèn)題,充分發(fā)揮光敏劑的光動(dòng)力治療效力,提高乏氧實(shí)體瘤的治療效果具有重要意義。
鑒于此,唐本忠院士/王東副教授團(tuán)隊(duì)報(bào)道了一類(lèi)能夠高效產(chǎn)生I型活性氧的AIE光敏劑(即“好鋼”),并借助酸響應(yīng)的細(xì)胞核靶向遞送系統(tǒng)成功構(gòu)建了首例基于I型AIE光敏劑的細(xì)胞核(即“刀刃”)靶向光動(dòng)力治療體系。該體系具有好的生物相容性、高的熒光亮度、優(yōu)異的I型活性氧產(chǎn)生能力以及良好的細(xì)胞核靶向和腫瘤富集效果。體外和體內(nèi)評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)表明,該體系在光照下實(shí)現(xiàn)了高效的熒光成像指導(dǎo)的光動(dòng)力治療,能夠有效殺傷癌細(xì)胞并在小鼠活體表現(xiàn)出顯著的抑瘤效果。(圖1)
圖1. I型AIE光敏劑及腫瘤細(xì)胞核靶向光動(dòng)力治療的設(shè)計(jì)策略。
作者通過(guò)巧妙的分子設(shè)計(jì)和簡(jiǎn)單的合成步驟,首先制備得到兩個(gè)電子給體(D)-受體(A)構(gòu)型的AIE分子TFMN和TTFMN,二者均表現(xiàn)為深紅/近紅外熒光發(fā)射,且分子結(jié)構(gòu)更為扭曲的TTFMN表現(xiàn)出更為優(yōu)異的AIE性質(zhì)。此外,由于TTFMN具有更小的單線態(tài)三線態(tài)能級(jí)差(ΔES-T),其ROS產(chǎn)生能力遠(yuǎn)優(yōu)于TFMN。研究表明,TFMN和TTFMN主要產(chǎn)生I型活性氧羥基自由基(?OH),幾乎不產(chǎn)生II型活性氧1O2,且TTFMN表現(xiàn)出更佳的?OH生成能力(圖2)。依據(jù)Weller公式和吉布斯自由能變的計(jì)算結(jié)果,作者進(jìn)一步證實(shí)了三線態(tài)的TFMN和TTFMN可以首先從環(huán)境中的氫氧根得到電子,再將電子轉(zhuǎn)移給三線態(tài)的氧氣得到超氧陰離子(?O2?),隨后經(jīng)過(guò)一系列二級(jí)反應(yīng)最終產(chǎn)生I型活性氧?OH。
圖2. AIE光敏劑活性氧產(chǎn)生能力和類(lèi)型研究。
為實(shí)現(xiàn)I型光敏劑TTFMN的細(xì)胞核靶向遞送,作者借助酸響應(yīng)的細(xì)胞核靶向肽(TAT)修飾的兩親性載體將TTFMN包裹制備得到TTFMN-NPs。體外和體內(nèi)評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)表明,在TAT的引導(dǎo)下, TTFMN能夠被成功遞送至細(xì)胞核區(qū)域(圖3),并能在光照下通過(guò)在腫瘤細(xì)胞核原位產(chǎn)生I型ROS誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤細(xì)胞增殖和血管新生,最終發(fā)揮顯著的抗腫瘤作用(圖4)。
圖3. 細(xì)胞攝取、溶酶體逃逸及細(xì)胞核靶向作用研究。
圖4. 在體熒光成像指導(dǎo)的光動(dòng)力腫瘤殺傷作用研究。
這項(xiàng)研究是基于AIE分子的細(xì)胞核靶向的I型光動(dòng)力治療的成功范例,這種巧妙的“好鋼用在刀刃上”的策略有助于腫瘤光動(dòng)力治療效果的極大提升,并為新一代I型AIE光敏劑的設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)以及可系統(tǒng)遞送的細(xì)胞器靶向診療體系的構(gòu)建提供了設(shè)計(jì)思路和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)。相關(guān)研究工作日前以“Good Steel Used in the Blade: Well-Tailored Type-I Photosensitizers with Aggregation-Induced Emission Characteristics for Precise Nuclear Targeting Photodynamic Therapy”為題發(fā)表在Advanced Science上,文章第一作者為深圳大學(xué)AIE研究中心康苗苗博士,通訊作者為深圳大學(xué)AIE研究中心王東副教授和香港科技大學(xué)唐本忠院士。
本項(xiàng)目獲得了國(guó)家自然科學(xué)基金(51903163, 21801169),廣東省杰出青年科學(xué)基金(2020B1515020011),中國(guó)博士后科學(xué)基金(2019M653036),深圳市科技計(jì)劃(JCYJ20190808153415062, JCYJ20190808142403590)等項(xiàng)目的資助。
論文鏈接:https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202100524
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