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華東理工劉潤輝教授課題組 JACS :設計宿主防御肽模擬物新策略用于治療耐藥菌感染
2022-01-11  來源:高分子科技

  多肽序列中的陽離子氨基酸是宿主防御肽具有抗菌活性關鍵,如賴氨酸和精氨酸。因此,目前宿主防御肽模擬聚合物的結構設計中一般引入賴氨酸的伯胺結構或精氨酸的胍基結構以獲得有效抗菌的陽離子聚合物。


  華東理工大學劉潤輝教授課題組長期從事抗耐藥菌和感染治療研究。本研究發(fā)現(xiàn),仲胺可以作為一類陽離子用于模擬宿主防御肽的結構設計,并通過仲胺作為陽離子基團的β多肽聚合物模擬天然宿主防御肽獲得高效抗菌活性和優(yōu)異抗菌選擇性。這一結構設計新思路對今后模擬宿主防御肽研究具有啟發(fā)意義。該成果以“Secondary Amine Pendant β-Peptide Polymers Displaying Potent Antibacterial Activity and Promising Therapeutic Potential in Treating MRSA-induced Wound Infections and Keratitis”為題發(fā)表在《美國化學會志》(J. Am. Chem. Soc. 2022, DOI: 10.1021/jacs.1c10659)。



  本研究中,研究人員設計合成一系列側鏈中碳原子個數(shù)相同但氨基種類不同的β多肽聚合物(伯胺、仲胺、叔胺)用于探究非伯胺類的氨基結構是否能賦予宿主防御肽模擬聚合物優(yōu)異的抗菌效果。優(yōu)選的仲胺β多肽均聚物展現(xiàn)出對多種耐藥菌高效抗菌活性、低溶血與低細胞毒性。這類化合物可以實現(xiàn)快速殺菌,且連續(xù)使用抗菌仲胺β多肽均聚物未發(fā)現(xiàn)細菌獲得耐藥性。



  優(yōu)選仲胺β多肽均聚物的快速殺菌和低耐藥性風險特性提示,這類聚合物的殺菌機理有可能與宿主防御肽相似,通過作用于細菌細胞膜殺菌。機理研究中發(fā)現(xiàn)仲胺β多肽均聚物對革蘭氏陰性菌和陽性菌均具有明顯的膜擾動作用。SEM和TEM的表征進一步表明,聚合物與細菌共培養(yǎng)后會造成明顯的細菌細胞膜算壞和細胞內(nèi)物質(zhì)流失。這些機理研究結果均進一步支持和解釋了上述仲胺β多肽均聚物的快速殺菌和低耐藥性風險優(yōu)勢。



  此外,仲胺β多肽均聚物展示出有效體內(nèi)抗耐藥菌活性,在小鼠全皮層感染模型和角膜炎模型中其展現(xiàn)出治療體內(nèi)耐金黃色葡萄球菌感染有效抗耐藥菌感染功能。而且,優(yōu)選仲胺β多肽均聚物具有低毒性和優(yōu)異生物相容性。該研究表明仲胺作為一類陽離子在宿主防御肽模擬物結構設計中值得關注。



  華東理工大學博士研究生錢宇芯是該論文的第一作者,華東理工大學劉潤輝教授和合作者威斯康星大學Samuel H. Gellman教授為共同通訊作者。該成果得到了國家自然科學基金委等基金的資助。


  論文鏈接: https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.1c10659

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(責任編輯:xu)
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