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西南交大楊光副研究員/周紹兵教授團隊《Adv. Mater.》:一種用于重塑腫瘤酸性微環(huán)境以增強免疫治療的多級結(jié)構(gòu)纖維裝置
2023-03-27  來源:高分子科技

  癌癥免疫治療正轉(zhuǎn)向如何更有效地激活免疫系統(tǒng)來消滅癌細胞。目前的免疫調(diào)節(jié)策略主要包括極化免疫細胞表型,免疫檢查點封鎖,新抗原呈遞,工程T細胞和細胞因子治療。盡管在某些情況下,它們在臨床前或臨床研究中有一定的效果,但腫瘤細胞的免疫逃逸和免疫抑制微環(huán)境被認為是治療效果的主要限制。腫瘤微環(huán)境(TME)是腫瘤細胞增殖和轉(zhuǎn)移的物理生態(tài)位,酸性的腫瘤微環(huán)境可以阻礙抗原提呈細胞的成熟和淋巴細胞的激活,從而形成免疫抑制微環(huán)境。因此,重塑酸性TME對緩解免疫抑制具有重要意義。


  西南交通大學周紹兵教授團隊開發(fā)了一種具有多級結(jié)構(gòu)的電紡纖維裝置作為局部藥物遞送系統(tǒng),用于重塑酸性腫瘤微環(huán)境 (TME),以提高免疫療法的治療效果。纖維基質(zhì)中的質(zhì)子泵抑制劑PPIs)持續(xù)釋放以抑制腫瘤細胞內(nèi)H+的外排,重塑酸性TME。纖維內(nèi)腔中的靶向膠束和 M1 巨噬細胞膜包被的納米顆?煞謩e誘導腫瘤細胞的免疫原性細胞死亡 (ICD)和腫瘤相關巨噬細胞(TAM)的表型轉(zhuǎn)化。TME中酸度的緩解進一步促進了ICD TAM 的極化,緩解了免疫抑制微環(huán)境并協(xié)同增強了抗腫瘤免疫反應。


  體內(nèi)實驗表明,PPIs從纖維基質(zhì)中持續(xù)釋放,抑制腫瘤細胞V-ATPase活性,將酸性TME中和至~7.2,有效緩解TME的免疫抑制,其中TregsMDSCs的比例分別下降11.1%14.2%。DOX@M誘導原位ICD效應和R837@MPs介導的腫瘤相關巨噬細胞表型轉(zhuǎn)化,激活更有效的抗原特異性抗腫瘤免疫應答,腫瘤殺傷免疫細胞因子(IL-6、IL-12TNF-α)免疫記憶細胞TCM的比例增多,小鼠4T1腫瘤抑制率達97%,能夠有效抑制腫瘤轉(zhuǎn)移;同時,將多級結(jié)構(gòu)載藥纖維裝置用于治療小鼠高轉(zhuǎn)移性腫瘤B16-F10和結(jié)腸癌CT26模型發(fā)現(xiàn)該纖維裝置能夠增強小鼠體內(nèi)抗腫瘤免疫反應,抑制腫瘤的生長,延長小鼠生存率。因此,該植入式纖維裝置在高轉(zhuǎn)移性腫瘤的治療中具有很大的應用潛力。


1.纖維裝置的制備、局部酸性腫瘤微環(huán)境(TME)重塑和抗腫瘤免疫激活的示意圖。a.裝載LPZ、DOX@M膠束和R837@MPs的多級結(jié)構(gòu)電紡纖維的制備。b.局部酸性TME重塑機制及免疫治療過程。 


2.酸性TME的改善及體內(nèi)腫瘤免疫抑制微環(huán)境的緩解。a.治療和免疫評價示意圖。b.瘤內(nèi)pH的活體熒光圖像及對應的c.瘤內(nèi)pH值。d.腫瘤中Tregs(CD3+CD4+Foxp3+e. MDSCs (CD45+CD11b+Gr-1+)的比例。f.血清中IL-4分泌水平。 


3.免疫記憶效應及預防體內(nèi)腫瘤轉(zhuǎn)移a.免疫記憶監(jiān)測和抑制腫瘤轉(zhuǎn)移示意圖。b.脾內(nèi)中藥代表性流式細胞圖(CD3+CD8+CD44+CD62L+)。c.脾臟分化中藥含量統(tǒng)計結(jié)果d.肺結(jié)節(jié)計數(shù)統(tǒng)計結(jié)果。e.肺H&E染色圖像。


  以上成果發(fā)表在Advanced Materials 10.1002/adma.202300216上。論文的第一作者為西南交通大學醫(yī)學院(生物醫(yī)學工程研究院)李艷博士研究生,通訊作者為西南交通大學醫(yī)學院(生物醫(yī)學工程研究院)周紹兵教授、楊光副研究員和李西林博士。


  原文鏈接:https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1002/adma.202300216

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(責任編輯:xu)
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