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  化學(xué)驅(qū)動(dòng)微納米馬達(dá)（Micro-/nanomotors）可將周圍環(huán)境中的化學(xué)能轉(zhuǎn)化為自主運(yùn)動(dòng)，并表現(xiàn)出類似于運(yùn)動(dòng)微生物的趨化性，有望實(shí)現(xiàn)對(duì)病灶部位的主動(dòng)尋靶，為藥物靶向遞送等生物醫(yī)藥領(lǐng)域帶來(lái)顛覆性變革新技術(shù)。人體血液循環(huán)系統(tǒng)幾乎與所有重要組織和器官相連，開(kāi)發(fā)可注射的化學(xué)驅(qū)動(dòng)微納米馬達(dá)進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)對(duì)各種疾病的靶向治療具有重要意義。為了實(shí)現(xiàn)在血液循環(huán)系統(tǒng)中工作，可注射的化學(xué)驅(qū)動(dòng)微納米馬達(dá)至少應(yīng)滿足以下三個(gè)要求：首先，燃料來(lái)源于血液循環(huán)系統(tǒng)中存在的內(nèi)源性物質(zhì)；然后，在復(fù)雜生物介質(zhì)中具備強(qiáng)大的驅(qū)動(dòng)力；其次，尺寸適中，能夠突破血液循環(huán)系統(tǒng)中的各類生物屏障。例如，脾臟中致密的內(nèi)皮細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)(約200 nm)將清除尺寸大于200 nm的顆粒，而腎臟則會(huì)將尺寸小于6 nm的顆�？焖龠^(guò)濾排出體外。對(duì)于腫瘤治療，尺寸在30-200 nm范圍內(nèi)的納米顆粒能夠利用EPR效應(yīng)增強(qiáng)在腫瘤區(qū)域的富集。經(jīng)過(guò)近十年的發(fā)展，研究者們發(fā)展了一系列化學(xué)驅(qū)動(dòng)微納米馬達(dá)，但它們大都難以在人體血液循環(huán)系統(tǒng)中維持有效驅(qū)動(dòng)，且由于尺寸偏大導(dǎo)致其無(wú)法有效突破生物體內(nèi)存在的各種生物屏障。

圖1. 脲酶驅(qū)動(dòng)雙面神納米馬達(dá)的設(shè)計(jì)示意圖

圖2. 脲酶驅(qū)動(dòng)雙面神納米馬達(dá)的制備與表征

  如圖2所示，UPJNMs的制備過(guò)程主要包括兩個(gè)步驟：首先利用選擇性刻蝕技術(shù)和分步偶聯(lián)法，制備一側(cè)修飾N-乙酰-L-半胱氨酸的雙面神納米金顆粒；然后利用酰胺反應(yīng)，將脲酶非對(duì)稱修飾到雙面神納米金顆粒一側(cè)。制備得到的雙面神納米馬達(dá)具有良好的單分散性，生物酶和PEG分子分別修飾在納米金顆粒兩側(cè)。通過(guò)改變納米金顆粒的大小，該方法能夠制備出尺寸從100 nm到30 nm的UPJNMs。

圖3. 脲酶驅(qū)動(dòng)雙面神納米馬達(dá)的運(yùn)動(dòng)性能

  如圖3所示，不同尺寸的UPJNMs均表現(xiàn)出良好的運(yùn)動(dòng)性能。隨著燃料濃度增加，馬達(dá)的運(yùn)動(dòng)性能逐漸增強(qiáng)直至達(dá)到飽和，其規(guī)律符合酶促反應(yīng)動(dòng)力學(xué)。不同粒徑的脲酶驅(qū)動(dòng)微納米馬達(dá)均能在血液生理尿素濃度范圍內(nèi)進(jìn)行高效驅(qū)動(dòng)。不同于微米尺寸的脲酶驅(qū)動(dòng)馬達(dá)，UPJNMs的離子耐受性顯著增強(qiáng)，能夠在不同生物介質(zhì)中維持有效驅(qū)動(dòng)。與對(duì)稱結(jié)構(gòu)相比，雙面神結(jié)構(gòu)能顯著增強(qiáng)驅(qū)動(dòng)行為。

圖4. 脲酶驅(qū)動(dòng)雙面神納米馬達(dá)的趨化性能

  如圖4所示，UPJNMs能夠從宏觀和微觀層面表現(xiàn)出正趨化行為。隨著馬達(dá)尺寸增加，馬達(dá)的趨化性能逐漸增強(qiáng)。相比于對(duì)稱結(jié)構(gòu)，相同粒徑的UPJNMs有顯著增強(qiáng)的趨化靈敏性。

圖5. 脲酶驅(qū)動(dòng)雙面神納米馬達(dá)的膠體穩(wěn)定性和細(xì)胞毒性

  如圖5所示，UPJNMs在不同的生物介質(zhì)中具有良好的膠體穩(wěn)定性。當(dāng)馬達(dá)分散在血液中時(shí)，其表面通過(guò)靜電相互作用會(huì)吸附一層帶正電的蛋白形成蛋白冠，但不影響馬達(dá)的運(yùn)動(dòng)性能。細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，馬達(dá)材料、燃料和酶促反應(yīng)均無(wú)明顯細(xì)胞毒性。

 圖6. 脲酶驅(qū)動(dòng)雙面神納米馬達(dá)的藥代動(dòng)力學(xué)和生物安全性

  圖6的藥代動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，UPJNMs能夠在小鼠的血液循環(huán)系統(tǒng)中進(jìn)行長(zhǎng)時(shí)間循環(huán)。血液生化指標(biāo)和組織切片結(jié)果表明，該馬達(dá)具有良好的生物相容性，對(duì)生物體不會(huì)產(chǎn)生明顯的毒性。

  相關(guān)研究成果近日以“Ultrasmall enzyme-powered Janus nanomotor working in blood circulation system”為題發(fā)表在ACS Nano上。武漢理工大學(xué)材料復(fù)合新技術(shù)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室官建國(guó)教授、羅明副研究員、武漢大學(xué)口腔醫(yī)院余自力副主任醫(yī)師為本文的共同通訊作者，武漢理工大學(xué)材料與科學(xué)工程學(xué)院碩士研究生楊自立和王良?jí)?/span>為本文的共同第一作者。武漢理工大學(xué)材料科學(xué)與工程國(guó)際化示范學(xué)院碩士研究生高志雪和郝曉蒙為論文做出了重要貢獻(xiàn)。研究得到了國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目和科技部重點(diǎn)領(lǐng)域創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)項(xiàng)目等的支持。

  原文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.3c00548

作者簡(jiǎn)介

官建國(guó)，武漢理工大學(xué)材料學(xué)科首席教授、材料復(fù)合新技術(shù)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室副主任，武漢光化學(xué)技術(shù)研究院副院長(zhǎng)，科技部重點(diǎn)領(lǐng)域創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)負(fù)責(zé)人。主持承擔(dān)國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃和863計(jì)劃等國(guó)家級(jí)重要科研項(xiàng)目20余項(xiàng)；提出磁介電吸波和多機(jī)理吸波超材料設(shè)計(jì)方法，構(gòu)建“薄、輕、寬、強(qiáng)”吸波與電磁屏蔽涂層材料，在10余個(gè)國(guó)家重要工程上實(shí)現(xiàn)規(guī)�；瘧�(yīng)用和產(chǎn)業(yè)化；提出空間位阻型磁性光子晶體與納米光子鏈概念，研制出可實(shí)用化的光子晶體防偽油墨；發(fā)現(xiàn)趨光性人工微納米馬達(dá)，實(shí)驗(yàn)證實(shí)自驅(qū)動(dòng)微納米馬達(dá)趨化性的物理化學(xué)機(jī)制。在Chem Rev、Chem Soc Rev、Adv Mater、Matter和Natl Sci Rev等國(guó)內(nèi)外著名期刊發(fā)表高水平論文300余篇，授權(quán)發(fā)明專利58項(xiàng)。在2022年簽約了武漢理工大學(xué)首個(gè)億元級(jí)成果轉(zhuǎn)化，被《人民日?qǐng)?bào)》、《湖北日?qǐng)?bào)》和《長(zhǎng)江日?qǐng)?bào)》等官方媒體報(bào)道。兼任中國(guó)微米納米技術(shù)學(xué)會(huì)和中國(guó)光學(xué)工程學(xué)會(huì)常務(wù)理事，以及Appl Mater Today等多個(gè)國(guó)際學(xué)術(shù)期刊編委，指導(dǎo)培養(yǎng)碩士博士研究生和博士后180余名。獲的榮譽(yù)稱號(hào)和獎(jiǎng)勵(lì)包括國(guó)家“萬(wàn)人計(jì)劃”科技領(lǐng)軍人才、教育部“長(zhǎng)江學(xué)者”特聘教授、新世紀(jì)百千萬(wàn)人才工程國(guó)家級(jí)人選，英國(guó)皇家化學(xué)會(huì)會(huì)士，中國(guó)微米納米技術(shù)學(xué)會(huì)會(huì)士，高等教育國(guó)家級(jí)教學(xué)成果獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)，湖北省技術(shù)發(fā)明一等獎(jiǎng)等9項(xiàng)。

羅明，武漢理工大學(xué)材料復(fù)合新技術(shù)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室副研究員，中國(guó)微納米技術(shù)協(xié)會(huì)微納米機(jī)器人分會(huì)理事。2016年6月畢業(yè)于武漢大學(xué)化學(xué)與分子科學(xué)學(xué)院，并獲博士學(xué)位。2013年9月至2015年9月在美國(guó)佐治亞理工學(xué)院生物醫(yī)藥工程系聯(lián)合培養(yǎng)。2016年7起先后任武漢理工大學(xué)材料復(fù)合新技術(shù)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室助理研究員、副研究員。主要從事微納米機(jī)器人的構(gòu)筑及其在生物醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用研究。主持和參與國(guó)家級(jí)或省部級(jí)項(xiàng)目10余項(xiàng)。目前已在Chem. Soc. Rev., Nat. Commun., J. Am. Chem. Soc., ACS Nano, Adv. Funct. Mater., Appl. Phys. Rev.和Biosens. Bioelectron.等國(guó)際著名學(xué)術(shù)期刊上發(fā)表論文60余篇，目前引用次數(shù)3000余次，申請(qǐng)和授權(quán)中國(guó)發(fā)明專利5項(xiàng)。

余自力，武漢大學(xué)口腔醫(yī)院口腔頜面-頭頸腫瘤外科副主任醫(yī)師，湖北省臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ESCO）腫瘤微環(huán)境專家委員會(huì)委員。2017年6月畢業(yè)于武漢大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院，并獲醫(yī)學(xué)博士學(xué)位。入選中國(guó)科協(xié)“青年人才托舉工程”和“武漢市中青年醫(yī)學(xué)骨干人才培養(yǎng)工程”。近5年來(lái)主持3項(xiàng)國(guó)家、部、市級(jí)科研項(xiàng)目。研究方向?yàn)榧?xì)胞外囊泡的分離純化、示蹤成像和高靈敏檢測(cè)及其在腫瘤診療中的應(yīng)用。以第一作者或通訊作者（含共同）發(fā)表SCI論文15篇，包括ACS Nano, Adv. Sci., Adv. Funct. Mater., Anal. Chem., Sensor Actuat. B-Chem., J. Extracell. Vesicles, NPJ Precis. Oncol.等期刊。申請(qǐng)中國(guó)發(fā)明專利11項(xiàng)，其中已獲得授權(quán)3項(xiàng)。