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天津大學(xué) Adv. Mater.：智能DNA納米系統(tǒng)強化mRNA轉(zhuǎn)染
2023-07-31  來源：高分子科技


  mRNA作為一種新興的治療性核酸藥物，在多種疾病的預(yù)防和治療中受到了廣泛關(guān)注。mRNA轉(zhuǎn)染到細胞后，在細胞質(zhì)中翻譯成蛋白質(zhì)并發(fā)揮相應(yīng)功能，可以有效降低基因組整合的風(fēng)險。然而，mRNA本身具有膜不透過性，易被血漿中的內(nèi)源酶降解；此外，難轉(zhuǎn)染細胞中高表達的谷胱甘肽（GSH）抑制mRNA翻譯，進而影響mRNA轉(zhuǎn)染。因此，亟需發(fā)展兼具轉(zhuǎn)染和翻譯調(diào)控功能的mRNA遞送載體。DNA是一種具有序列可編程性與分子識別能力的生物大分子，同時作為材料構(gòu)筑基元，可構(gòu)筑具有時空可編程組裝能力及刺激響應(yīng)性的材料，通過對材料結(jié)構(gòu)與功能的精準調(diào)控，實現(xiàn)核酸藥物的高效負載和可控釋放。


  近期，天津大學(xué)化工學(xué)院仰大勇教授、姚池副教授團隊聯(lián)合軍事醫(yī)學(xué)研究院微生物流行病研究所王升啟研究員團隊和上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院劉培峰教授團隊在mRNA遞送方面取得新進展，設(shè)計了一種智能響應(yīng)的DNA納米系統(tǒng)，實現(xiàn)了難轉(zhuǎn)染巨噬細胞中mRNA的可控遞送和高效轉(zhuǎn)染，相關(guān)成果發(fā)表于國際權(quán)威期刊《先進材料》(Advanced Materials)。博士研究生呂兆月、碩士研究生黃夢雪和楊靜副研究員為共同第一作者。該工作得到國家自然科學(xué)基金等資助支持。


圖1. 智能響應(yīng)的DNA納米系統(tǒng)用于mRNA的高效可控遞送


  研究團隊通過沉淀共聚合反應(yīng)和雜交鏈式反應(yīng)合成DNA納米系統(tǒng)，高效負載mRNA和siRNA，通過siRNA的基因沉默作用，抑制GSH表達，顯著提高難轉(zhuǎn)染巨噬細胞中mRNA的翻譯水平。DNA納米系統(tǒng)具有溫敏性的相變特性，并設(shè)計有能夠特異性識別mRNA polyA尾的polyT序列。在低溫（4 oC）下，DNA納米系統(tǒng)轉(zhuǎn)變?yōu)槿苊洃B(tài)，暴露出內(nèi)部的polyT序列，利用堿基互補配對特異性地結(jié)合mRNA polyA尾；當(dāng)恢復(fù)至生理溫度（37oC）時，DNA納米系統(tǒng)退溶脹，實現(xiàn)mRNA的高效負載。在難轉(zhuǎn)染巨噬細胞中，DNA納米系統(tǒng)內(nèi)部的二硫鍵響應(yīng)高濃度GSH后斷裂，促進DNA納米系統(tǒng)解散；同時，DNA納米系統(tǒng)響應(yīng)胞內(nèi)高濃度的三磷酸腺苷（ATP）和RNase H酶，釋放siRNA和mRNA。釋放的siRNA高效沉默靶標基因（Hsp27），抑制了GSH表達，促進了與核糖體成熟相關(guān)蛋白（p-RPS6）表達，在細胞和活體水平上均顯著提高了mRNA翻譯水平，增強了mRNA轉(zhuǎn)染效果。這種智能響應(yīng)DNA納米系統(tǒng)為核酸藥物的高效可控共遞送提供了有潛力的解決策略，有望促進mRNA療法的應(yīng)用。

 

  原文鏈接：https://doi.org/10.1002/adma.202300823

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