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上海交大劉盡堯團(tuán)隊(duì) JACS：智能高分子前藥涂層細(xì)菌
2023-11-26  來(lái)源：高分子科技

  活體微生物藥物(LMTs)和小分子化學(xué)藥物(SMDs)因其各自獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，廣泛應(yīng)用于不同疾病的治療。然而，二者的聯(lián)合療法目前仍然面臨生物利用度低、時(shí)空分布不均和藥物釋放不匹配等問(wèn)題。利用胞內(nèi)負(fù)載和表面修飾的材料化學(xué)策略可以在一定程度上應(yīng)對(duì)這些挑戰(zhàn)，以改善聯(lián)合治療中LMTs和SMDs的同步遞送。小分子藥物可以被活體微生物攝取內(nèi)化，形成胞內(nèi)藥物裝載系統(tǒng)共同遞送。然而，由于細(xì)菌等微生物存在致密的細(xì)胞壁，小分子難以直接進(jìn)入細(xì)胞。同時(shí)，成功入胞的小分子又可能引起對(duì)微生物的毒性作用，因此胞內(nèi)負(fù)載的共遞送體系通常載藥量較低，不足以發(fā)揮理想的藥效。通過(guò)共價(jià)鍵合或超分子相互作用，表面修飾SMDs或?qū)⑵?/span>納米顆粒附著在LMTs表面是開(kāi)發(fā)共遞送系統(tǒng)的另一種常用方法。利用材料化學(xué)的方式進(jìn)行細(xì)菌表面修飾可攜帶多種SMDs，通過(guò)合理的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)還能夠調(diào)控它們的裝載和釋放行為，同時(shí)增加活體藥物的細(xì)胞相容性。因而，利用表面修飾策略保護(hù)LMTs免受體內(nèi)環(huán)境的侵襲并促進(jìn)它們?cè)诓∽儾课坏母患?/span>，對(duì)于解決聯(lián)合治療的困境至關(guān)重要。



  基于此，上海交通大學(xué)分子醫(yī)學(xué)研究院劉盡堯團(tuán)隊(duì)報(bào)道了一種可原位降解的前藥納米涂層，同步激活微生物和小分子藥物以實(shí)現(xiàn)聯(lián)合治療。作者采用具有活性氧響應(yīng)特性的芳香族硫縮醛(TA)作為連接鍵制備了陽(yáng)離子聚合物殼聚糖-藥物綴合物(CS-TA-BG)，并通過(guò)靜電相互作用在大腸桿菌Escherichia coli Nissle1917(EcN)的負(fù)電表面形成納米涂層。在口服給藥后，包裹的細(xì)菌通過(guò)納米涂層的屏蔽作用來(lái)增加對(duì)消化道中胃液和腸液的抵抗性，并以時(shí)空同步的方式與綴合藥物共同遞送。到達(dá)病變的炎癥部位后，升高的活性氧水平觸發(fā)硫縮醛鍵的原位裂解，釋放偶聯(lián)藥物二甲雙胍衍生物(BG-SH)和硫縮醛衍生物肉桂醛(CA)，分別發(fā)揮抗炎和殺滅致病菌的藥理作用。前藥激活的同時(shí)，原位裂解產(chǎn)生帶負(fù)電荷的巰基化殼聚糖實(shí)現(xiàn)電荷反轉(zhuǎn)，誘導(dǎo)納米涂層的解離，實(shí)現(xiàn)活菌的同步釋放激活。 



  在葡聚糖硫酸鈉鹽(DSS)和鼠傷寒沙門(mén)氏菌誘導(dǎo)的結(jié)腸炎小鼠模型中，原位激活的聯(lián)合療法實(shí)現(xiàn)了兩類藥物的同步病灶靶向遞送，并顯示出優(yōu)越的協(xié)同治療效果。在炎癥發(fā)生的結(jié)腸區(qū)域，智能前藥涂層細(xì)菌表現(xiàn)出更明顯的病灶富集，口服給藥后益生菌的存活率更高，而炎癥致病菌數(shù)量大幅下降。智能涂層細(xì)菌治療后，小鼠結(jié)腸長(zhǎng)度是造模小鼠的1.5倍，并顯著高于其他對(duì)照組，血液中白細(xì)胞介素-6和腫瘤壞死因子α等炎癥細(xì)胞因子水平大幅度降低。病理組織切片染色的結(jié)果顯示，經(jīng)智能涂層細(xì)菌治療后，炎性細(xì)胞浸潤(rùn)減少，未見(jiàn)明顯的腸上皮損傷，抑制了結(jié)腸炎的發(fā)生和進(jìn)展？稍唤到獾那八幖{米涂層可遞送多種小分子藥物，包裹不同種類的活體微生物，為小分子化藥和活體藥物的多種組合療法提供可能，實(shí)現(xiàn)不同疾病的協(xié)同治療。 



  相關(guān)研究工作以“Triggerable Prodrug Nanocoating Enables On-Demand Activation of Microbial and Small-Molecular Therapeutics for Combination Treatment”為題發(fā)表在Journal of the American Chemical Society上。博士后匡曉為該論文第一作者，劉盡堯研究員為該論文通訊作者，吳馮助理研究員和李茜研究員為共同通訊作者。該工作得到得到樊春海院士的大力指導(dǎo)以及科技部重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃課題、國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目、上海市啟明星計(jì)劃項(xiàng)目、上海市探索者計(jì)劃和上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院高峰高原計(jì)劃項(xiàng)目等經(jīng)費(fèi)支持。


通訊作者簡(jiǎn)介

  劉盡堯，上海交通大學(xué)分子醫(yī)學(xué)研究院，研究員，博士生導(dǎo)師。2013年博士畢業(yè)于上海交通大學(xué)（導(dǎo)師：顏德岳院士），隨后于美國(guó)杜克大學(xué)（導(dǎo)師：Ashutosh Chilkoti教授）及麻省理工學(xué)院（導(dǎo)師：Robert Langer教授）從事博士后研究。2017年底回國(guó)組建課題組，圍繞微生物改造及在菌群調(diào)控、免疫調(diào)節(jié)與藥物遞送等領(lǐng)域的應(yīng)用開(kāi)展工作，近五年以獨(dú)立或最后通訊作者發(fā)表Nature Biomedical Engineering、Matter、Nature Communications（5篇）、Science Advances（5篇）、J Am Chem Soc（2篇）、Angew Chem Int Ed（2篇）、Advanced Materials（6篇）、Chem Soc Rev、Advanced Science、Materials Today、Nano Today、ACS Nano、Small、Biomaterials等代表性論文。擔(dān)任中科院一區(qū)Journal of Nanobiotechnology（IF=10.2, Springer Nature）副主編，Advanced Drug Delivery Reviews、Biomaterials等客座主編。課題組目前招錄不同學(xué)科背景的博士后人員，具體聯(lián)系方式請(qǐng)?jiān)L問(wèn)課題組主頁(yè)www.liulab.org.cn。


  原文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/epdf/10.1021/jacs.3c10015

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