具有可控降解性能的聚合物是高分子科學的一個重要研究領域，近年來受到廣泛關注。在一些醫(yī)學應用場合，需要可控降解的聚合物，但存在的主要挑戰(zhàn)是聚合物降解速率的可控性，降解產(chǎn)物的生物安全性等。盡管在生物醫(yī)學領域，可降解高分子材料的研究取得了一些重要的進展，但仍需開發(fā)更優(yōu)的可控降解的聚合物，來滿足應用需求。
近日，浙江大學張興宏教授/張成建研究員團隊，以希夫堿和環(huán)酸酐為單體，在無催化劑的溫和條件下，合成得到了多種不同結(jié)構(gòu)的自動降解的共聚物。其中，希夫堿單體由芳香醛和伯胺一步縮合得到，環(huán)酸酐則是由二元酸脫水得到，大部分可直接購買。希夫堿和環(huán)酸酐按照1：1.1投料比在二氯甲烷中溶解，在20-50℃發(fā)生共聚反應，得到了大環(huán)結(jié)構(gòu)、完全交替序列的共聚物。作者推測兩單體反應生成兩性離子，以兩性離子機制共聚，。這一策略成功拓展到10種希夫堿和6種環(huán)酸酐的共聚合，共計合成得到了15種共聚物。所得共聚物的重復單元含酯基和類肽（N-取代酰胺）結(jié)構(gòu)，數(shù)均分子量（Mn）為1.8-16.8 KDa，分子量分布（?）為1.2-1.8，玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(Tg)為27-77 ℃，初始熱分解溫度介于120℃至175℃之間，依據(jù)共聚物結(jié)構(gòu)不同而不同。
圖1.所得共聚物的結(jié)構(gòu)分析和熱性能
有趣的是，這些聚合物在無外界觸發(fā)條件下，完全降解成內(nèi)酰胺小分子。從最終產(chǎn)物來看，這正是環(huán)酸酐與亞胺環(huán)加成反應（即Castagnoli-Cushman反應）的產(chǎn)物。重要的是，這些共聚物的降解速度可以通過分子結(jié)構(gòu)、儲存條件來調(diào)控，完全降解為小分子的時間為幾小時到幾個月不等。例如圖1中的共聚物（起始原料為乙胺、苯甲醛得到的席夫堿、戊二酸酐）在0℃下儲存30天，其分子量幾乎沒有變化，表明其在低溫條件下具有較好的穩(wěn)定性，為其儲存和應用提供了便利。
圖2.所得共聚物的降解研究
作者采用上述共聚物為緩釋藥物載體，展示了其可控降解性質(zhì)的潛在應用。研究團隊通過水/油/水溶劑蒸發(fā)的方法，制備了負載了雷帕霉素（雷帕霉素是一種免疫抑制劑，難溶于水、在水中不穩(wěn)定，應用時常需要大量給藥和頻繁注射）的共聚物納米顆粒，納米粒子載藥量為16%，包封率為94%。體外釋放實驗結(jié)果表明，在25℃時，雷帕霉素可從納米顆粒中緩慢釋放出來，15天內(nèi)釋放了約90%的藥物；當溫度升高至37℃時，藥物釋放速度顯著加快，3天內(nèi)釋放了90%的藥物。這一結(jié)果與共聚物降解的規(guī)律一致，即溫度越高，共聚物降解越快，相應的，藥物釋放的速度也越快。進一步的藥代動力學研究表明，單次尾靜脈注射雷帕霉素或負載雷帕霉素的共聚物納米顆粒后，負載藥物的納米顆粒在小鼠血清中的藥物濃度較單獨使用雷帕霉素的濃度更高，表明該策略能夠有效延長藥物在體內(nèi)的循環(huán)時間，實現(xiàn)緩釋效果。同時，共聚物及其降解產(chǎn)物對NIH3T3細胞無毒性。
圖3.可自降解聚合物作為載體材料以實現(xiàn)藥物持續(xù)釋放
綜上，作者展示了一類新的可控降解聚合物，具有希夫堿和環(huán)酸酐交替的重復單元和環(huán)狀拓撲結(jié)構(gòu)，初步展示了這些共聚物組裝物在體內(nèi)外的降解性和作為藥物載體的潛力。本文結(jié)果為設計可控降解的聚合物提供了新的思路。
這一研究結(jié)果以“Autodegradable Polymers: Complete Degradation without Any Trigger, Tunable Performance, and Biomedical Applications”為題發(fā)表在《Journal of the American Chemical Society》上，浙江大學高分子系博士生陳鑠泓為本文第一作者，張成建研究員和張興宏教授為本文通訊作者。該工作得到了國家自然科學基金項目的資助。
原文鏈接：https://doi.org/10.1021/jacs.4c14077
