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  數(shù)據(jù)顯示，全球每年約70萬人次死于超級細(xì)菌感染，大量地使用了抗生素，因細(xì)菌感染死亡的人數(shù)仍呈遞增狀態(tài)。更重要的是，抗生素濫用導(dǎo)致的細(xì)菌多藥耐藥性愈發(fā)普遍，已變成威脅未來人類健康的重大棘手問題。發(fā)展新型抗生素療法是對抗超級耐藥菌的重要策略之一，特別是新的殺菌機制，已成為開發(fā)治療感染新療法的新熱點。聚集誘導(dǎo)發(fā)光材料（AIEgen）因其背景熒光低、生物相容性好、光穩(wěn)定性好被廣泛用于追蹤生物體和微生物體內(nèi)生理活動及變化，在生物醫(yī)學(xué)檢測和分析中展示了極大的潛力。特別是結(jié)合AIEgen的光動力學(xué)活性，聚集誘導(dǎo)發(fā)光生物材料成為頗受關(guān)注的診療一體化材料。那么，是否可以將抗生素 （藥物殺菌）與診療一體AIE材料（熒光顯示和光動力治療），合三為一，從而構(gòu)建多種殺菌機制互補的抗生素藥物，并且可通過熒光追蹤抗生素與細(xì)菌的作用機制，闡釋其治療機理進(jìn)而指導(dǎo)新型療法的研發(fā)呢？

  近日，香港科技大學(xué)唐本忠教授團隊與國家納米科學(xué)中心蔣興宇研究員和鄭文富研究員對這一可能性進(jìn)行了探討。作者將具有AIE性能的三苯乙烯（TriPE）與抗菌功能的萘酰亞胺三唑（NT）相結(jié)合，成功制備了新型聚集誘導(dǎo)發(fā)光抗菌劑TriPE-NT。研究發(fā)現(xiàn)TriPE-NT具有典型的聚集誘導(dǎo)發(fā)光現(xiàn)象（圖一）。

圖一. TriPE-NT的結(jié)構(gòu)和聚集誘導(dǎo)發(fā)光性能表征

（來源：Adv. Funct. Mater.）

  光動力療法（PDT）利用光敏劑（PSs）吸收光并產(chǎn)生單線激發(fā)態(tài)（S1），S1態(tài)的能量可進(jìn)一步轉(zhuǎn)移到三線激發(fā)態(tài)（T1），將周圍的三線態(tài)氧敏化，產(chǎn)生單線態(tài)氧或其他活性氧（ROS）。相比于傳統(tǒng)的光敏劑（卟啉等），AIEgen扭曲的分子結(jié)構(gòu)可以避免π-π堆積導(dǎo)致的單線態(tài)氧淬滅，同時有扭曲分子內(nèi)電荷轉(zhuǎn)移（TICT）特性的AIEgen已被證明能有效促進(jìn)ROS的產(chǎn)生。作者通過ROS指示劑檢測到TriPE-NT在白光照射下可以產(chǎn)生ROS，并且指示劑的熒光強度在120 s增加70倍左右。由于AIEgen本身含有抗菌基團（NT），作者隨后檢驗TriPE-NT的殺菌效果和光動力產(chǎn)生的ROS是否可以疊加而增強殺菌效果。經(jīng)TriPE-NT處理后，大腸桿菌（陰性菌，G-）、MDR大腸桿菌（G-）、肺炎克雷伯菌（G-）、MDR肺炎克雷伯菌（G-）、表皮葡萄球菌（陽性菌，G+）、MDR表皮葡萄球菌（G+）、金黃葡萄球菌（G+）和MDR金黃葡萄球菌（G+）在黑暗環(huán)境下存活率分別為約6.8%、14.1%、59.9%、74.4%、0%、0%、8.9%和22.4%；而在光照30分鐘后細(xì)菌的存活率分別約為0%、4%、10%、39%、0%、0%、2%和3%（圖二）。結(jié)果顯示，TriPE-NT本身具有殺菌功能且光照顯著增強了其殺菌能力。

圖二. 光誘導(dǎo)ROS產(chǎn)生和TriPE-NT抗菌活性

（來源：Adv. Funct. Mater.）

  作者隨后對TriPE-NT與細(xì)菌的相互作用進(jìn)行研究。FMTM4-64FX（細(xì)菌膜）與TriPE-NT共染，研究發(fā)現(xiàn)在相同的染色時間內(nèi)大腸桿菌（G-）染色量（粘附在表面或進(jìn)入細(xì)菌內(nèi)）明顯比表皮葡萄球菌（G+）少（圖三）。這可能是由于細(xì)菌表面帶負(fù)電荷，TriPE-NT表面帶正電荷，TriPE-NT容易與細(xì)菌相互作用。但由于陰性菌（G-）比陽性菌（G+）細(xì)胞壁多一層外膜，所以大腸桿菌（G-）進(jìn)入量比表皮葡萄球菌（G+）少。

圖三. TriPE-NT與細(xì)菌相互作用明場和熒光成像

（來源：Adv. Funct. Mater.）

  為了進(jìn)一步驗證猜想，作者先用TriPE-NT處理陽性菌（表皮葡萄球菌、MDR表皮葡萄球菌、金黃葡萄球菌和MDR金黃葡萄球菌）和陰性菌（大腸桿菌、MDR大腸桿菌、肺炎克雷伯菌、MDR肺炎克雷伯菌），然后與碘化丙啶（PI，死細(xì)菌染色）共染。結(jié)果顯示在相同時間內(nèi)TriPE-NT進(jìn)入陽性菌（G+）的細(xì)菌數(shù)目比陰性菌（G-）多且較易殺死陽性菌（圖四），細(xì)菌殺死數(shù)量與細(xì)菌染色量呈一定的相關(guān)性。

圖四. 細(xì)菌染色和統(tǒng)計分析

（來源：Adv. Funct. Mater.）

  為了進(jìn)一步評價TriPE-NT的體內(nèi)抗菌活性，作者將TriPE-NT作為抗菌噴劑進(jìn)行大腸桿菌（G-）、MDR大腸桿菌（G-）、表皮葡萄球菌（G+）和MDR表皮葡萄球菌（G+）感染傷口的治療研究。結(jié)果顯示：第三天，經(jīng)TriPE-NT處理的傷口比未經(jīng)處理的傷口愈合快，且第七天區(qū)別更明顯；第七天，未經(jīng)處理的大腸桿菌、MDR大腸桿菌、表皮葡萄球菌和MDR表皮葡萄球菌感染傷口愈合率約為16%、11%、34%和29%，而經(jīng)過TriPE-NT處理后的傷口愈合率分別約為34%、28%、83%和65%。這表明，TriPE-NT可以治療細(xì)菌感染的傷口，且陽性菌感染的傷口比陰性菌感染的傷口愈合快一些。同時作者對材料進(jìn)行了體外（CCK-8）和體內(nèi)生物相容性（組織切片，HE染色）評價，結(jié)果證實TriPE-NT具有較好的生物相容性。

圖五. TriPE-NT治療細(xì)菌感染傷口

（來源：Adv. Funct. Mater.）

  該工作開發(fā)了一種新型具有多功能的聚集誘導(dǎo)發(fā)光 （AIEgen）抗菌劑，三苯乙烯-萘酰亞胺三唑（TriPE-NT），用于監(jiān)測藥物-細(xì)菌相互作用，并聯(lián)合光動力療法（PDT）殺滅細(xì)菌和增強抗菌能力（白光，ROS產(chǎn)生），能高效治療細(xì)菌感染的傷口。該藥物多功能設(shè)計在臨床實踐中具有綜合診療的潛力，且基于熒光的影像分析對藥物作用機理的闡述提供了有效手段。這些結(jié)果為接下來的抗多藥耐藥菌的研究提供了新思路。

  這一成果近期發(fā)表在Adv. Funct. Mater.（DOI: 10.1002/adfm.201804632）上。該論文作者：Ying Li,# ZhengZhao,#（共同一作）Jiangjiang Zhang, Ryan T. K. Kwok, Sheng Xie, Rongbing Tang,Yuexiao Jia, Junchuan Yang, Le Wang, Jacky W. Y. Lam, Wenfu Zheng,* XingyuJiang,* Ben Zhong Tang*。

  論文鏈接：https://doi.org/10.1002/adfm.201804632