蛋白質(zhì)與疏水高分子連接可形成兩親性的蛋白質(zhì)-高分子偶聯(lián)物,該偶聯(lián)物可自組裝成膠束,不僅可以提高蛋白質(zhì)半衰期和靶向性,而且可作為納米載體裝載小分子藥物和成像劑。然而具有響應(yīng)性的蛋白質(zhì)-高分子偶聯(lián)物膠束的研究甚少,且尚未有體內(nèi)應(yīng)用的報(bào)道。
高衛(wèi)平教授課題組在蛋白質(zhì)表面定點(diǎn)原位生長出具有pH響應(yīng)性的高分子鏈,該偶聯(lián)物在生長過程中可自組裝為膠束,將該策略稱為定點(diǎn)原位生長誘導(dǎo)自組裝技術(shù)。
本研究的圖示
該研究中,人血清白蛋白被選作為模式蛋白,在其表面定點(diǎn)原位生長出具有pH響應(yīng)性的聚2-(異丙基氨基)甲基丙烯酸乙酯(PDPA)高分子鏈,該偶聯(lián)物在中性或堿性條件下自組裝成膠束,并能在pH 6.6以下由于PDPA質(zhì)子化變?yōu)橛H水而發(fā)生解體。為研究其腫瘤靶向性,將近紅外熒光分子吲哚菁綠(ICG)包載在上述偶聯(lián)物膠束中制作成納米熒光探針(HDI)。由于ICG包載在膠束核內(nèi)而發(fā)生熒光聚集淬滅,但到達(dá)腫瘤時(shí),由于腫瘤微環(huán)境的弱酸性,膠束解體,ICG釋放出來而恢復(fù)熒光,同時(shí)由于PDPA質(zhì)子化帶正電,有利于其吸附在細(xì)胞表面以及細(xì)胞內(nèi)吞,從而實(shí)現(xiàn)腫瘤靶向熒光成像。與沒有pH響應(yīng)性的納米熒光探針(HHI)相比,HDI表現(xiàn)出了很好的腫瘤累積效果。
小鼠活體成像圖,其中ICG為吲哚菁綠,HHI為HSA-PHPMA/ICG(無響應(yīng)),HDI為HSA-PDPA/ICG(pH響應(yīng))
本項(xiàng)研究也表明,在蛋白表面引入pH響應(yīng)性高分子鏈可提高蛋白靶向性,藥用蛋白可采用此項(xiàng)技術(shù)提高藥效且降低副作用,同時(shí)該響應(yīng)性蛋白質(zhì)-高分子偶聯(lián)物自組裝體系也可作為小分子藥物載體,從而拓展了蛋白藥物和小分子藥物的臨床應(yīng)用。
以上成果發(fā)表在Biomacromolecules上,論文的第一作者為清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士生李朋勇,通訊作者為高衛(wèi)平教授。該研究得到國家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目(21534006)的資助。
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