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  免疫療法在癌癥的治療中展現出了極大的潛力，但是即使在抗原負荷較高的腫瘤中，抗原提呈的低效率也極大地限制了免疫治療的響應率，導致了一系列的腫瘤免疫逃逸和缺陷。其中一個主要原因就在于大多數癌癥的發(fā)生會下調一些抗原提呈相關蛋白的表達，從而抑制抗原提呈的進行。

  針對抗原提呈過程的不足，武漢大學化學與分子科學學院張先正教授課題組報道了一種可以捕獲癌細胞內蛋白質，促進抗原呈遞的三肽Asp-Phe-Tyr（DFY）。該三肽由可被氧化的酪氨酸，易于自組裝的苯丙氨酸和親水性的天冬氨酸構成。DFY能被惡性黑色素瘤細胞內的酪氨酸酶特異性催化聚合，而聚合中間產物的醌式結構可以和癌細胞內蛋白上的巰基發(fā)生邁克爾加成的交聯反應。這一系列的多肽聚合和蛋白質交聯反應，最終生成了攜帶抗原蛋白的微米纖維pDFY。這種不溶性微米纖維不僅能夠捕獲癌細胞內蛋白質，還可以通過尺寸依賴的機制將蛋白質遞送至抗原呈遞細胞 (APC)，進而雙管齊下激活免疫系統(tǒng)殺死癌細胞（圖1）。

圖1：基于DFY三肽的酶催化聚合反應及抗原呈遞策略

  該工作首先通過研究證明，在酪氨酸酶高度表達的惡性黑色素瘤細胞和小鼠模型中，DFY可以通過聚合反應來交聯腫瘤蛋白，實現腫瘤部位的特異性聚集和保留。而DFY在發(fā)生聚合反應后，大分子的聚合產物pDFY被證實更傾向于被APC內吞，且內吞效果遠比小分子的DFY要好。這說明APC可以通過尺寸依賴機制來攝取pDFY，從而成功刺激了APC的成熟并活化后續(xù)的免疫。而將DFY用于惡黑小鼠的治療時，DFY與免疫檢查點抑制劑aPD1的聯合使用能夠導致免疫細胞的進一步活化，顯著地抑制了腫瘤生長（圖2）。由于藥物注射不可避免地會帶來侵入性，該工作最后將DFY載入透皮凝膠用于可切除惡黑小鼠的治療。體外、體內結果都證明該三肽透皮凝膠（DFY@gel）具有良好的生物相容性，并且透皮傳遞到腫瘤部位的DFY也能夠成功激活免疫來延緩復發(fā)瘤的生長（圖3）。

圖2：pDFY的免疫激活能力以及DFY對不可切除惡黑小鼠的免疫治療

圖3：DFY透皮凝膠對可切除惡黑小鼠的免疫治療

  該體系不僅在抗原呈遞缺陷的惡黑小鼠體內抑制了腫瘤的生長，在透皮治療中，DFY三肽也表現出免疫系統(tǒng)的高效活化和很好的生物相容性。這項工作為多功能合成生物學材料的設計提供了一種新的策略。

  相關研究成果以“A Strategy Based on Enzyme-Catalyzed Polymerization Reaction of Asp-Phe-Tyr Tripeptide for Cancer Immunotherapy”為題，近期發(fā)表在JACS (DOI:10.1021/jacs.1c00945)上。論文第一作者和共同第一作者分別為武漢大學博士生張秋玲和鄭迪威，通訊作者為武漢大學張先正教授。論文得到了國家自然科學基金和國家重點研究發(fā)展計劃等項目的支持。

  原文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.1c00945