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  三陰性乳腺癌（Triple negative breast cancer, TNBC）是雌激素受體、孕激素受體和人表皮生長因子受體檢測均為陰性的乳腺癌。由于這些生物學特性，TNBC 對靶向這些受體的治療性抗體無響應，臨床治療選擇有限。化療是TNBC 最常用的治療手段。盡管化療策略可以有效的去除腫瘤內已分化的腫瘤細胞，但是無法有效殺傷具有多重耐藥機制的腫瘤干細胞（CSCs），反而導致殘余腫瘤組織內腫瘤干細胞富集，成為腫瘤復發(fā)和轉移的起點。

  2021年4月1日，Advanced Materials在線發(fā)表了上海交通大學公共衛(wèi)生學院宋海云研究員、化學化工學院樊春海院士和上海師范大學化學與材料科學學院陳楠研究員等人合作完成的題為 Epigenetic Remodeling Hydrogel Patches for Multidrug Resistant Triple Negative Breast Cancer的論文。該研究利用原位形成的腫瘤微環(huán)境響應型表觀遺傳重塑水凝膠貼發(fā)展了針對耐藥性三陰性乳腺癌的聯(lián)合療法，通過誘導腫瘤干細胞分化和免疫激活，克服該腫瘤模型對多種化療藥物的耐藥性，抑制腫瘤生長、術后復發(fā)和轉移。

  研究人員在三陰性乳腺癌小鼠模型中，通過高劑量、持續(xù)性地注射化療藥物5-氟尿嘧啶（5-FU），構建了耐藥性三陰性乳腺癌模型。與正常腫瘤模型相比，這種類型的腫瘤中所含腫瘤干細胞的比例顯著升高，由1-2%上升至15-20%。富含腫瘤干細胞的耐藥性三陰性乳腺癌模型不僅對5-FU治療失去響應，對其他多種化療藥物（例如表柔比星、紫杉醇和吉西他濱）也產生強烈的交叉耐藥性。

  研究團隊在細胞和活體水平驗證了該表觀遺傳學療法一方面能夠誘導乳腺癌干細胞分化，恢復腫瘤的化療敏感性；另一方面激活腫瘤天然免疫，并進一步誘導T細胞免疫反應（圖1）。因此，將表觀遺傳學調控和化療藥物聯(lián)用，能有效抑制腫瘤生長、術后復發(fā)和轉移。

圖1表觀遺傳學療法誘導腫瘤干細胞分化和免疫激活。

  研究人員還發(fā)現(xiàn)這種腫瘤微環(huán)境響應型水凝膠貼介導的集表觀遺傳調控、天然免疫激活和化療于一體的聯(lián)合療法不僅恢復了耐藥性三陰性乳腺癌對5-FU的治療響應性，還顯著增強了該類型腫瘤對表柔比星、紫杉醇和吉西他濱等化療藥物的敏感性，說明這種治療策略具有光譜的適用前景（圖2）。

圖2 腫瘤微環(huán)境響應型水凝膠貼克服三陰性乳腺癌的交叉耐藥性。

  助理研究員季曉媛和博士研究生郭道霞為該論文的并列第一作者，宋海云研究員、樊春海院士和陳楠研究員為該論文的共同通訊作者。

  原文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202100949