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  潰瘍性結(jié)腸炎是一種慢性腸炎，具有非特異性和腸粘膜修復(fù)受損等特點(diǎn)。口服核酸藥物是國內(nèi)外研究的熱點(diǎn)，但其穩(wěn)定性和靶向性依然是限制其發(fā)展的主要瓶頸�？诜怂崴幬锟赏瑫r(shí)實(shí)現(xiàn)對腸部炎癥的抑制和腸粘膜的修復(fù)，克服目前臨床藥物存在的問題。目前口服靶向給藥載體更多地關(guān)注藥物在結(jié)腸中的富集，而忽略藥物到達(dá)結(jié)腸部位后的分布情況及其對治療效果的影響。

  近期，青島大學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究院于濤和亓洪昭團(tuán)隊(duì)在核酸藥物靶向治療結(jié)腸炎取得新進(jìn)展，通過開發(fā)一種基于高分子納米膠囊和海藻酸鹽的多級響應(yīng)型納米復(fù)合物 (MSNs) 改善口服核酸藥物在結(jié)腸中的蓄積和分布，成功緩解潰瘍性結(jié)腸炎，促進(jìn)核酸藥物在潰瘍性結(jié)腸炎治療中的臨床轉(zhuǎn)化。相關(guān)成果以標(biāo)題為“Multistage-Responsive Nanocomplexes Attenuate Ulcerative Colitis by Improving the Accumulation and Distribution of Oral Nucleic Acid Drugs in the Colon”發(fā)表在TOP期刊ACS Applied Materials & Interfaces上。青島大學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究院于濤教授、亓洪昭教授為共同通訊作者，碩士研究生李肖欣，楊艷艷助理教授為本論文的共同第一作者。此項(xiàng)目得到了國家自然基金項(xiàng)目和青島市惠民基金項(xiàng)目支持。

  研究人員將核酸藥物通過原位自由基聚合包裹在納米膠囊中，然后通過靜電作用將海藻酸鹽與其絡(luò)合。由于鈣離子與海藻酸鹽的交聯(lián)作用，復(fù)合物可被鈣離子進(jìn)一步壓縮形成MSN。MSNS在胃中具有pH反應(yīng)性，可以在胃中變得疏水，以抑制親水性胃蛋白酶的損傷；在結(jié)腸腔中具有酶反應(yīng)性，由于結(jié)腸細(xì)菌產(chǎn)生的酶降解藻酸鹽，它們很容易被分解；在細(xì)胞質(zhì)中具有氧化還原反應(yīng)性，游離的小尺寸納米膠囊(24?36 nm)可以有效地將核酸藥物運(yùn)送到上皮細(xì)胞和粘膜下層細(xì)胞，如巨噬細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞，從而調(diào)節(jié)炎癥和粘膜愈合。（如圖1）

圖1. MSN的制備機(jī)理和核酸給藥過程

  通過細(xì)胞水平驗(yàn)證，MSN能夠被巨噬細(xì)胞以及腸上皮細(xì)胞攝取。（如圖2）

圖2.細(xì)胞攝取圖

  利用三維活體成像技術(shù)以及共聚焦成像，證明 MSNs能夠在1小時(shí)內(nèi)到達(dá)結(jié)腸炎癥部位并能有效地將核酸藥物轉(zhuǎn)運(yùn)到粘膜下層甚至肌層。（如圖3）

圖3. MSN靶向性示意圖 灌胃給予MSN后不同時(shí)間(0、1、2、4、12h)小鼠的熒光圖像以及小鼠胃腸道切除后的熒光圖像（左）；共聚焦熒光顯微鏡觀察Cy5.5標(biāo)記的miR-320在結(jié)腸切片中的分布（右）。

  在動(dòng)物水平進(jìn)一步驗(yàn)證MSN的治療效果，MSNs能夠改善結(jié)腸炎小鼠體重減輕、結(jié)腸長度變短以及肛周便血情況，并緩解疾病活動(dòng)度。（如圖4）

圖4. MSN動(dòng)物水平驗(yàn)證 經(jīng)灌胃、尾靜脈和灌腸處理的DSS誘導(dǎo)的小鼠在7d內(nèi)體重變化圖（左上）；小鼠代表性結(jié)腸的圖像（右上）；小鼠肛周便血情況（左下）；DSS治療7天的結(jié)腸炎疾病活動(dòng)性指數(shù)（右下）。

  原文鏈接https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsami.1c21595

作者簡介：

  于濤，博士，青島大學(xué)特聘教授，青島大學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究院再生醫(yī)學(xué)中心主任，青島大學(xué)附屬醫(yī)院心臟超聲科科研主任。主要從事心血管疾病和慢性炎癥的發(fā)病和調(diào)控機(jī)制及其轉(zhuǎn)化產(chǎn)品研發(fā)等方面的工作。近年在Nature Cell Biology, European Heart Journal, Redox Biology, ACS Appl Mater Interfaces, Angiogenesis, Cell Death& Disease, Free radical biology and medicine等國際一流期刊發(fā)表SCI論文80余篇，它引3400余次，H-index為32，高被引論文4篇；現(xiàn)為多個(gè)SCI期刊的客座主編、編委和特邀審稿專家；目前主持多項(xiàng)國家自然科學(xué)基金和省市重點(diǎn)項(xiàng)目等；曾獲得海外優(yōu)秀自費(fèi)留學(xué)生獎(jiǎng)、青島市青年科技獎(jiǎng)等多項(xiàng)獎(jiǎng)勵(lì)。

  亓洪昭，博士，助理教授，青島大學(xué)青年卓越人才。主要從事新型納米藥物遞送系統(tǒng)（Nano-based Drug Delivery System (NDDS)）的設(shè)計(jì)開發(fā)與應(yīng)用研究。近年以第一/并列第一作者或通訊作者身份在Advanced Materials，ACS Nano，Theranostics，ACS Applied Materials & Interfaces等期刊發(fā)表多篇論文。目前承擔(dān)國家自然科學(xué)基金、山東省自然科學(xué)基金等項(xiàng)目。