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吉大楊英威教授、王林教授《Nano Lett.》：新型柱芳烴基共價(jià)有機(jī)骨架材料助力精準(zhǔn)清除牙周致病菌 →放大光動(dòng)力治療效果
2024-10-21  來源：高分子科技

  牙周炎是全球第六大常見疾病，由口腔微生物群失衡和免疫系統(tǒng)異常所引發(fā)。雖然抗生素和齦下刮治在牙周感染的治療中具有一定效果，但由于牙周袋深部結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性，治療效果常常受限。此外，抗生素的使用可能引發(fā)耐藥菌的產(chǎn)生，增加疾病復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。因此，迫切需要針對(duì)牙周炎的特殊病理環(huán)境，設(shè)計(jì)出更加精準(zhǔn)的抗菌治療策略。


  值得關(guān)注的是，牙周炎的微環(huán)境中，氧化應(yīng)激和菌斑生物膜內(nèi)病原體的過度生長導(dǎo)致活性氧（ROS）大量積累，這為靶向抗菌治療提供了重要的戰(zhàn)略機(jī)會(huì)。近年來，ROS響應(yīng)性藥物遞送系統(tǒng)憑借其靶向遞送和控制釋放的優(yōu)越性能，在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域受到了廣泛關(guān)注。然而，現(xiàn)有的ROS響應(yīng)性材料往往缺乏對(duì)炎癥環(huán)境中低濃度生物ROS的敏感性，反應(yīng)不夠迅速，難以實(shí)現(xiàn)藥物的完全釋放或激活。此外，內(nèi)源性ROS與ROS敏感物質(zhì)的持續(xù)相互作用可能耗盡ROS水平，進(jìn)而影響藥物遞送系統(tǒng)的臨床可行性。


  針對(duì)這一挑戰(zhàn)，吉林大學(xué)楊英威教授與吉林大學(xué)口腔醫(yī)院王林教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合開發(fā)了一種新型的ROS響應(yīng)性柱芳烴基共價(jià)有機(jī)框架材料（PCOF-TA）。該材料能夠自供應(yīng)ROS并快速響應(yīng)ROS釋放抗菌藥物，靶向清除致病菌，并顯著增強(qiáng)抗菌光動(dòng)力治療（aPDT）的效果。這一創(chuàng)新突破為牙周炎及其他口腔疾病的治療提供了全新的可能性。相關(guān)研究成果已發(fā)表在《Nano Letters》期刊上，論文題目為“Reactive Oxygen Species-Responsive Pillararene-Embedded Covalent Organic Frameworks with Amplified Antimicrobial Photodynamic Therapy for the Targeted Elimination of Periodontitis Pathogens”。


  在這項(xiàng)創(chuàng)新研究中，研究團(tuán)隊(duì)將光催化技術(shù)與ROS響應(yīng)性藥物遞送系統(tǒng)相結(jié)合，開發(fā)出一種具備自我供應(yīng)和選擇性放大ROS的抗菌平臺(tái)。他們利用柱芳烴基共價(jià)有機(jī)框架（PCOF）作為藥物載體，搭載ROS響應(yīng)性抗菌前藥硫縮醛（TA），構(gòu)建了抗菌治療平臺(tái)PCOF-TA。PCOF-TA的抗菌機(jī)制如下：


  1. PCOFs作為一種強(qiáng)的光敏劑，融合了柱芳烴與共價(jià)有機(jī)骨架的優(yōu)勢(shì)，其顯著多孔結(jié)構(gòu)提高了光催化活性，并增強(qiáng)了細(xì)菌與聚合物材料中活性氧的相互作用。在光照條件下，PCOF作為一個(gè)“開關(guān)”，能夠快速生成ROS，顯著提高ROS在感染部位的濃度，不僅實(shí)現(xiàn)了aPDT的功能，還促進(jìn)了抗菌前藥的激活；


  2. 外源性ROS的劇增加速了抗菌前藥TA的裂解，釋放出具有天然抗菌作用的肉桂醛（CA），有效清除生物膜；


  3. CA通過阻斷細(xì)菌的呼吸鏈，進(jìn)一步引發(fā)內(nèi)源性ROS的積累，形成一個(gè)正反饋循環(huán)，持續(xù)促進(jìn)藥物釋放。這種再生的ROS不僅維持了藥物的持續(xù)釋放，還增強(qiáng)了aPDT的抗菌效果（圖1）。


圖1 PCOF-TA作為自供應(yīng)ROS藥物傳遞平臺(tái)抵抗牙周炎的示意圖。


  在這項(xiàng)研究中，PCOFs同時(shí)充當(dāng)光催化劑和藥物載體，負(fù)載了ROS響應(yīng)性抗菌前藥TA。首先探究了PCOFs的光動(dòng)力學(xué)性能，通過ROS的特異性探針和電子順磁共振（EPR）光譜檢測(cè)出PCOFs在光刺激下主要產(chǎn)生單線態(tài)氧（1O2）和超氧陰離子（O2?-）。此外，還對(duì)PCOF的帶隙進(jìn)行了表征，以進(jìn)一步理解其ROS生成機(jī)制（圖2a-2e）。在可見光照射下，PCOF的光敏框架進(jìn)入激發(fā)態(tài)，其π-π共軛骨架促使能量轉(zhuǎn)移至基態(tài)氧分子，通過系間跨越（ISC）生成1O2。同時(shí)，PCOF的高能電子也可轉(zhuǎn)移至基態(tài)氧分子，通過電子轉(zhuǎn)移路徑生成O2?-。這些發(fā)現(xiàn)表明，PCOF可以同時(shí)作為I型和II型光敏劑發(fā)揮作用，使其在aPDT應(yīng)用中展現(xiàn)出巨大潛力。


圖2 PCOF的ROS生成能力及ROS反應(yīng)性的藥前降解機(jī)制。


  在評(píng)估PCOF-TA對(duì)ROS的響應(yīng)性中發(fā)現(xiàn)（圖2f-2h），ROS響應(yīng)控釋系統(tǒng)的關(guān)鍵在于外部ROS的引入和ROS濃度的提升，這直接決定了藥物的響應(yīng)性釋放。因此，結(jié)合自我供應(yīng)ROS的治療平臺(tái)，可以顯著提高ROS響應(yīng)藥物遞送系統(tǒng)的反應(yīng)速度，促進(jìn)藥物的精準(zhǔn)釋放，提升治療效果。


圖3 PCOF-TA對(duì)牙周細(xì)菌生物膜的分散作用。


  通過大量體外實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，PCOF-TA僅在光照與H2O2的雙重作用下，顯示出顯著的抗菌能力，有效清除細(xì)菌生物膜（見圖3）。然而，在實(shí)際應(yīng)用中，尤其是在復(fù)雜的牙周炎微環(huán)境下，由于唾液的沖刷和口腔環(huán)境的獨(dú)特性，難以有效維持牙周炎癥部位ROS的濃度。與體外實(shí)驗(yàn)相比，實(shí)際應(yīng)用中抗菌前藥的降解率明顯降低，進(jìn)一步凸顯了外源性ROS在治療中的關(guān)鍵作用。在結(jié)扎誘導(dǎo)的大鼠牙周炎模型的治療中得到了同樣的治療效果。這些現(xiàn)象表明，在可見光激活后，PCOF-TA可以有效緩解牙周感染。


研究亮點(diǎn)


  1.靶向精準(zhǔn)釋放：PCOF-TA平臺(tái)能夠精準(zhǔn)響應(yīng)牙周炎病變部位的微環(huán)境，快速生成ROS，促進(jìn)藥物的靶向釋放，有效清除牙周致病菌；


  2.持續(xù)抗菌效應(yīng)：通過ROS的自我供應(yīng)和正反饋循環(huán)，持續(xù)釋放藥物并保持抗菌活性，減少了耐藥性的產(chǎn)生，顯著提高了治療效果；


  3.雙重作用機(jī)制：PCOF不僅作為藥物載體，還通過光催化生成ROS，進(jìn)一步增強(qiáng)抗菌效果。這種協(xié)同作用不僅提高了藥物的利用率，還減少了副作用。


  此次研究不僅為牙周疾病的治療提供了突破性方案，還為PCOF在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)，展現(xiàn)了其在光催化抗菌治療和先進(jìn)藥物遞送系統(tǒng)中的巨大潛力。未來，研究團(tuán)隊(duì)將繼續(xù)優(yōu)化該材料的穩(wěn)定性和生物相容性，推動(dòng)其向臨床應(yīng)用的轉(zhuǎn)化。


  原文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.nanolett.4c03788

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