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西南交大魯雄/謝超鳴團(tuán)隊(duì)：導(dǎo)電多酚微針耦合電針灸調(diào)控糖尿病傷口-大腦相互作用促進(jìn)組織愈合并緩解抑郁樣行為
2024-11-11  來(lái)源：高分子科技

  炎癥和抑郁是糖尿病的嚴(yán)重并發(fā)癥，它們相互作用形成反饋回路，阻礙糖尿病傷口愈合。電針灸等物理治療可有效控制全身炎癥，是緩解抑郁和減少藥物副作用的一種策略，但是對(duì)于傷口局部的療效有限。水凝膠微針可通過(guò)調(diào)節(jié)糖尿病傷口局部炎癥和免疫反應(yīng)促進(jìn)傷口愈合。此外，電信號(hào)的整合可以模擬自然的電生理特性，影響細(xì)胞行為并促進(jìn)組織修復(fù)。然而，目前缺乏材料和電針灸協(xié)同作用的功能耦合，以及同時(shí)針對(duì)糖尿病傷口和緩解糖尿病引起的抑郁的治療策略。


  近日，西南交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院魯雄教授、謝超鳴研究員和成都市第三人民醫(yī)院主治醫(yī)師郭小川，提出了一種結(jié)合電針灸 (EA) 刺激大椎穴 (GV14) 和多酚介導(dǎo)的導(dǎo)電水凝膠微針的策略。這種方法有效地抑制了全身和局部炎癥，建立了一個(gè)良性循環(huán)，促進(jìn)了糖尿病傷口組織和周圍神經(jīng)的修復(fù)，并減輕了大鼠的抑郁樣行為。這種 EA 策略結(jié)合了多酚介導(dǎo)的抗炎和抗氧化作用，通過(guò)中斷炎癥-抑郁循環(huán)，為臨床糖尿病傷口管理提供了新的臨床視角。相關(guān)工作以“Conductive Polyphenol Microneedles Coupled with Electroacupuncture to Accelerate Wound Healing and Alleviate Depressive-like Behaviors in Diabetes”為題發(fā)表在《Bioactive Materials》。


  導(dǎo)電水凝膠微針主要由甲基丙烯；髂z (GelMA)、聚多巴胺修飾的聚（3,4-乙烯二氧噻吩）納米粒子 (PPEDOT)、多巴胺（DA）和枸杞多糖 (LBP) 組成，協(xié)同EA刺激GV14，以促進(jìn)糖尿病傷口愈合。通過(guò)以下方式取得了良好的治療效果。（1）抑制全身炎癥：GV14通過(guò)脊髓向大腦發(fā)送電信號(hào)，這些信號(hào)通過(guò)迷走神經(jīng)-腎上腺軸刺激去甲腎上腺素的分泌，促進(jìn)乙酰膽堿的釋放，最終導(dǎo)致炎癥因子的分泌下調(diào)，抑制全身炎癥。電刺激GV14還可以通過(guò)提高5-HT水平來(lái)緩解抑郁癥狀；（2）局部免疫調(diào)節(jié)：導(dǎo)電水凝膠微針通過(guò)捕獲EA產(chǎn)生的電子促進(jìn)酚醌轉(zhuǎn)換，實(shí)現(xiàn)局部免疫調(diào)節(jié)，從而不斷清除自由基、調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞表型、上調(diào)抗炎因子、下調(diào)炎癥因子；（3）組織和周圍神經(jīng)再生：導(dǎo)電水凝膠微針耦合內(nèi)源性電信號(hào)和外源性電刺激的反應(yīng)，協(xié)同枸杞多糖 (LBP)促進(jìn)傷口組織和表皮神經(jīng)的修復(fù)。


圖1. 水凝膠微針制備示意圖及傷口修復(fù)機(jī)制。


  DA修飾有效改善PEDOT水分散性，與水凝膠體系兼容，制備了電導(dǎo)率良好的水凝膠微針 (14 S/m)。導(dǎo)電水凝膠微針表現(xiàn)出長(zhǎng)時(shí)間的自由基清除能力，在施加外部電刺激后，DA-LBP-PPEDOT-GelMA 的自由基清除效率在幾乎耗盡之后恢復(fù)了 46.86 %。這歸因于PPEDOT賦予DA-LBP-PPEDOT-GelMA優(yōu)異的導(dǎo)電性，使其能夠在電刺激下通過(guò)電子轉(zhuǎn)移促進(jìn)兒茶酚醌的轉(zhuǎn)化。此外，該水凝膠可持續(xù)釋放藥物，在 12 小時(shí)內(nèi)逐漸釋放 LBP。


圖2. 導(dǎo)電納米顆粒和水凝膠微針的物理化學(xué)性質(zhì)表征。


  電水凝膠微針具有良好的細(xì)胞相容性，且可以通過(guò)傳輸電信號(hào)調(diào)節(jié)細(xì)胞行為，促進(jìn)細(xì)胞增殖和分化。受到電刺激的大鼠雪旺細(xì)胞在導(dǎo)電水凝膠上表現(xiàn)出更好的鋪展。此外，對(duì)RAW 264.7巨噬細(xì)胞的DCFH-DA染色分析表明，含有 DA 和 LBP 的水凝膠具有高效的 ROS 清除能力。此外，歸因于DA 和 LBP 的協(xié)同作用，顯著減少了炎性細(xì)胞因子并增加抗炎細(xì)胞因子，從而將巨噬細(xì)胞的極化從 M1 轉(zhuǎn)變?yōu)?nbsp;M2。


圖3. 水凝膠微針的細(xì)胞相容性和免疫調(diào)節(jié)特性。


  GV14的EA與多酚介導(dǎo)的導(dǎo)電水凝膠微針協(xié)同作用，有效抑制局部和全身炎癥，促進(jìn)糖尿病傷口和周圍神經(jīng)的修復(fù)。DA-LBP-PPEDOT-GelMA (EA) 治療的傷口面積和肉芽組織間隙長(zhǎng)度均顯著小于其他治療組，且蛋白質(zhì)基因產(chǎn)物-9.5（PGP-9.5）和髓鞘堿性蛋白（MBP）的免疫熒光染色中顯示出更明顯的熒光信號(hào)。


圖4. GV14的 EA 和水凝膠微針在糖尿病傷口修復(fù)中的協(xié)同作用。


  多酚介導(dǎo)的導(dǎo)電水凝膠微針和GV14處電針的協(xié)同作用減輕了糖尿病傷口大鼠的抑郁行為，并緩解了全身和局部炎癥。實(shí)驗(yàn)組治療后大鼠在曠場(chǎng)中心區(qū)域停留的時(shí)間顯著增加，懸尾實(shí)驗(yàn)中不動(dòng)時(shí)間明顯減少。同時(shí)，治療后有效上調(diào)了大鼠的5-HT 和 FOXP3 水平。此外，電針刺激GV14結(jié)合多酚介導(dǎo)的導(dǎo)電水凝膠微針顯著降低了血清和傷口局部 TNF-α 和 IL-6 水平。


圖5. GV14電針和水凝膠微針對(duì)糖尿病傷口SD大鼠抑郁樣行為的緩解作用。


  利用 RNA 測(cè)序闡明了 GV14 處的 EA 與 DA-LBP-PPEDOT-GelMA 在促進(jìn)糖尿病傷口修復(fù)方面的協(xié)同機(jī)制。信號(hào)通路分析表明，GV14 的 EA 與導(dǎo)電微針的結(jié)合增強(qiáng)了傷口組織和周圍神經(jīng)的再生，并通過(guò)調(diào)節(jié) P38MAPK、PI3K-AKT 和 FOXP3 信號(hào)通路發(fā)揮抗炎和抗抑郁作用。


  DA-LBP-PPEDOT-GelMA (EA) 通過(guò)激活 PI3K-Akt 信號(hào)通路促進(jìn)細(xì)胞增殖和分化，并調(diào)節(jié)神經(jīng)元發(fā)育。還引發(fā)了與NGF及其相應(yīng)受體相關(guān)的基因表達(dá)上調(diào)。這種表達(dá)增強(qiáng)會(huì)誘導(dǎo)電敏感蛋白 Grb2的激活，從而導(dǎo)致RAS 表達(dá)增加。NGF 刺激會(huì)促進(jìn) Rap1 激活，并且 RAS 和 Rap1 的協(xié)同作用會(huì)協(xié)同放大 PI3K-AKT 信號(hào)級(jí)聯(lián)中下游基因的表達(dá)。


  另一方面，電針治療可通過(guò)下調(diào) MEK3/6 和下游p38MAPK相關(guān)基因表達(dá)來(lái)抑制炎癥。在 GV14 處聯(lián)合使用電針和導(dǎo)電水凝膠微針可協(xié)同增強(qiáng)這種調(diào)節(jié)作用。p38 MAPK 級(jí)聯(lián)在炎癥細(xì)胞因子合成和信號(hào)通路中起著關(guān)鍵作用。
此外，DA-LBP-PPEDOT-GelMA (EA) 治療可通過(guò)下調(diào) FOXP3 水平來(lái)減輕大鼠的抑郁樣行為。GV14 處的 EA 與導(dǎo)電水凝膠微針的結(jié)合導(dǎo)致與轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子 β 及其受體相關(guān)的基因表達(dá)上調(diào)。這種激活會(huì)觸發(fā) Smad 磷酸化，隨后導(dǎo)致下游 FOXP3 表達(dá)水平升高。


圖6. 與GV14處的EA和水凝膠微針相關(guān)的RNA測(cè)序分析。


  原文鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2452199X24004857

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