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川大張興棟院士團(tuán)隊(duì)王啟光/樊渝江：自潤滑雜化外泌體微凝膠通過體內(nèi)靶向Foxo3基因編輯調(diào)控軟骨細(xì)胞線粒體自噬以緩解骨關(guān)節(jié)炎進(jìn)展
2025-01-24  來源：高分子科技

  軟骨細(xì)胞線粒體功能障礙是骨關(guān)節(jié)炎 (OA) 的核心致病因素，但直接調(diào)控體內(nèi)線粒體穩(wěn)態(tài)仍然面臨諸多挑戰(zhàn)。目前，眾多研究已深入探討了線粒體自噬對(duì) OA 病程進(jìn)展的影響，凸顯出調(diào)節(jié)線粒體自噬水平對(duì)于保持 OA 軟骨細(xì)胞正常運(yùn)作及功能的重要性。近期研究更是進(jìn)一步證實(shí)，激活軟骨細(xì)胞內(nèi)的 FoxO3 基因表達(dá)能夠有效調(diào)控線粒體穩(wěn)態(tài)，這對(duì)于維護(hù) OA 軟骨細(xì)胞的正常功能及抑制其受損和凋亡過程具有決定性作用。然而，鑒于軟骨組織缺乏血管網(wǎng)絡(luò)且細(xì)胞外基質(zhì)高度密集，如何精準(zhǔn)地靶向軟骨細(xì)胞以實(shí)現(xiàn)體內(nèi) FoxO3 基因的激活，當(dāng)前仍是一項(xiàng)亟待解決的難題。


  四川大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院張興棟院士團(tuán)隊(duì)王啟光副研究員/樊渝江教授聯(lián)合四川大學(xué)華西醫(yī)院沈彬教授團(tuán)隊(duì)，在Acta Pharmaceutica Sinica B 期刊上在線發(fā)表了題為 “Nanoengineered cargo with targeted in vivo Foxo3 gene editing modulated mitophagy of chondrocytes to alleviate osteoarthritis” 的論文。該研究創(chuàng)新性地開發(fā)了一種基于 CRISPR/Cas9 技術(shù)的軟骨細(xì)胞靶向 FoxO3 基因編輯雜化外泌體，并將其封裝于生物多糖可注射水凝膠微球內(nèi)，旨在應(yīng)用于骨關(guān)節(jié)炎的治療。該新型納米復(fù)合材料不僅融合了海藻酸鈉的優(yōu)異抗氧化性能與水凝膠微球的強(qiáng)化潤滑效果，而且實(shí)現(xiàn)了 FoxO3 基因編輯外泌體的長期釋放，從而協(xié)同增強(qiáng)了對(duì) OA 軟骨細(xì)胞的保護(hù)作用。四川大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院博士生陳曼雨和四川大學(xué)華西醫(yī)院博士后劉淵為共同第一作者，王啟光副研究員、樊渝江教授和沈彬教授為論文通訊作者。



  研究人員首先發(fā)現(xiàn)了在 OA 患者的軟骨組織和動(dòng)物模型中，Foxo3 基因的表達(dá)下調(diào)與線粒體功能障礙相關(guān)。



  基于此，研究人員開發(fā)了一種名為 FoxO3-NETT@SMs 的納米工程化載體，該載體可以將 FoxO3 基因編輯工具有效地遞送到軟骨細(xì)胞中。



  在體外實(shí)驗(yàn)中，FoxO3-NETT@SMs 能夠恢復(fù) H2O2 處理的 OA 軟骨細(xì)胞的線粒體功能，抑制細(xì)胞凋亡，并促進(jìn)細(xì)胞增殖、遷移和細(xì)胞外基質(zhì) (ECM) 的合成。



  在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，FoxO3-NETT@SMs 能夠有效地減輕 OA 的發(fā)展，改善關(guān)節(jié)功能和軟骨組織結(jié)構(gòu)。



  轉(zhuǎn)錄組分析和進(jìn)一步的分子驗(yàn)證表明，FoxO3-NETT@SMs 通過調(diào)節(jié) PINK1/Parkin 自噬信號(hào)通路來激活自噬，從而恢復(fù)線粒體動(dòng)力平衡，促進(jìn)軟骨基質(zhì)再生和分泌，并抑制炎癥反應(yīng)。



  綜上，FoxO3-NETT@SMs 有望成為一種治療 OA 的新型療法，其優(yōu)勢(shì)在于能夠直接靶向軟骨細(xì)胞，并精確調(diào)節(jié) FoxO3 基因的表達(dá)。這種方法可能比傳統(tǒng)的 OA 治療方法更有效，因?yàn)樗軌驈母旧辖鉀Q OA 的發(fā)病機(jī)制。未來的研究將進(jìn)一步驗(yàn)證 FoxO3-NETT@SMs 的長期療效和安全性，優(yōu)化 FoxO3-NETT@SMs 的遞送系統(tǒng)，以提高其在體內(nèi)的穩(wěn)定性和靶向性，并探索 FoxO3-NETT@SMs 在其他疾病中的應(yīng)用，例如神經(jīng)退行性疾病和肌肉萎縮癥。


  參考文獻(xiàn)：

  Nanoengineered cargo with targeted in vivo Foxo3 gene editing modulated mitophagy of chondrocytes to alleviate osteoarthritis

  https://doi.org/10.1016/j.apsb.2024.12.008 

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