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骨質(zhì)疏松已成為老齡化社會(huì)嚴(yán)峻的公共健康問題，盡管治療骨質(zhì)疏松的納米藥物已經(jīng)取得了顯著效果，但是靜脈注射后的納米藥物大部分會(huì)被肝臟截留吸收，這是納米藥物遞送領(lǐng)域面臨的普適性難題，導(dǎo)致到達(dá)骨骼部位并發(fā)揮作用的藥物量較少，大大降低了藥物的生物利用度。基于以上科學(xué)問題，山東大學(xué)化學(xué)與化工學(xué)院崔基煒教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合山東大學(xué)齊魯醫(yī)院骨科劉新宇教授團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種負(fù)載藥物的靶向脂質(zhì)體（TLipAM），通過靶向遞送藥物和調(diào)控肝-骨軸雙重機(jī)制，大大提高了藥物利用度，實(shí)現(xiàn)了骨質(zhì)疏松的有效治療。該策略另辟蹊徑，將非特異性富集在肝臟部位的納米藥物變廢為寶，為納米藥物治療提供了新思路。該工作以“Integration of Bone-Targeted Delivery and Crosstalk Modulation of Liver-Bone Axis for Improved Osteoporosis Therapy”為題發(fā)表在ACS Nano上。山東大學(xué)齊魯醫(yī)院劉新宇教授、王連雷教授、高至亮副研究員和化學(xué)與化工學(xué)院崔基煒教授為該論文的共同通訊作者，山東大學(xué)博士后尤云昊為論文的第一作者。

圖1. TLipA和TLipM可靶向骨組織遞送精氨酸和二甲雙胍，而在肝臟部位非特異性富集的脂質(zhì)體通過調(diào)節(jié)肝-骨軸促進(jìn)成骨作用并抑制破骨細(xì)胞生成。

  該團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種載有精氨酸和二甲雙胍的靶向脂質(zhì)體（TLipA和TLipM）用于治療骨質(zhì)疏松癥。一方面，修飾了阿倫磷酸的脂質(zhì)體可以有效靶向骨組織，調(diào)節(jié)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞、破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞，促進(jìn)成骨的同時(shí)抑制破骨；另一方面，脂質(zhì)體在肝臟中的非特異性富集增強(qiáng)了卵磷脂膽固醇脂酰轉(zhuǎn)移酶（LCAT）的分泌，而LCAT可以通過肝-骨軸調(diào)控成骨并抑制骨吸收，從而重新利用了肝臟部位非特異性富集的納米藥物。通過體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)，這種靶向遞送和肝-骨軸調(diào)控的雙重機(jī)制能夠協(xié)同增強(qiáng)成骨并抑制破骨細(xì)胞的生成，在骨質(zhì)疏松癥動(dòng)物模型中具有顯著的治療效果。該團(tuán)隊(duì)所報(bào)道的方法提高了納米藥物的生物利用度，對推動(dòng)骨質(zhì)疏松癥的治療具有重要意義。另外，該策略提供了一種利用不同器官之間的相互作用來增強(qiáng)納米藥物治療的新范式，對治療骨質(zhì)疏松癥和其他疾病具有廣泛的借鑒意義。

圖2. LipAM通過促進(jìn)成骨分化和抑制破骨分化，調(diào)節(jié)骨細(xì)胞功能從而促進(jìn)骨平衡向成骨方向發(fā)展。

圖3. TLipAM在肝臟中的非特異性富集增強(qiáng)了LCAT的分泌。

圖4. TLipAM有效解決了骨質(zhì)疏松模型大鼠的骨質(zhì)流失。

  上述研究工作得到了國家自然科學(xué)基金、山東省自然科學(xué)基金的資助和支持。

  原文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.5c05460