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  醫(yī)療器械和植入生物材料表面引發(fā)的微生物感染一直是臨床中的頭疼問題。近年來，隨著抗生素耐藥微生物的快速出現(xiàn)，這一問題成為更加嚴峻的挑戰(zhàn)。華東理工大學劉潤輝教授課題致力于解決這一難題，發(fā)現(xiàn)了基于β多肽聚合物修飾的高效抗菌表面。這一成果于2018年4月24日在線發(fā)表在《ACS Applied Materials & Interfaces》上。

  為了克服傳統(tǒng)抗生素容易導致微生物產生耐藥性的固有缺點，科研人員近些年密切關注和研究存在于生物體內的天然宿主防御肽（Host Defense Peptide， HDP）及其模擬物，并取得了初步成果。劉潤輝教授等人近年來通過β多肽聚合物模擬HDP，發(fā)現(xiàn)了具有高效和廣譜活性的抗菌多肽聚合物，且未發(fā)現(xiàn)細菌對這類聚合物產生耐藥性（Acta. Polym. Sin. 2016, 1300-1311特約專論）。這些前期成果都是基于在溶液體系中的多肽聚合物抗菌研究，且對代表性的β多肽聚合物抗菌機理研究揭示了聚合物自由跨越E. coli (大腸桿菌) 細胞外膜并首先破壞細胞內膜的機理。本成果中，科研人員致力于研究和實現(xiàn)這類聚合物修飾表面的抗菌功能，因此接枝到基材表面的聚合物被束縛且無法實現(xiàn)溶液中自由狀態(tài)下的跨膜行為。這類β抗菌多肽聚合物接枝到表面后未知是否仍然具有抗菌功能，且可能的抗菌機理必定與溶液體系不同。

  本成果的核心貢獻在于證明β多肽聚合物作為潛在多功能生物材料可同時具有抗菌和促細胞生長功能，具體貢獻體現(xiàn)在以下三個方面：

• 1）證明了β抗菌多肽聚合物接枝到表面后仍然可以具有高效抗菌功能（包括耐藥菌）；

• 2）揭示了β多肽聚合物修飾表面通過置換/奪取細菌細胞膜上起到穩(wěn)定細胞膜重要功能的二價Ca2+、Mg2+，獲得抗菌功能的機理；

• 3）發(fā)現(xiàn)本文所研究的β多肽聚合物SH-(DM_0.5CH_0.5)₁₈，在具有高效抗菌功能的同時，未觀察到溶血和細胞毒性，且支持哺乳動物細胞在修飾表面的粘附和快速生長。

  研究人員合成了端基為巰基的短鏈β多肽聚合物：SH-(DM_0.5CH_0.5)₁₈，并在金表面修飾了單分子層的多肽聚合物。，發(fā)現(xiàn)該表面對于E.col及MRSA(耐甲氧西林金黃色葡萄球菌)都具有高效的殺菌活性（圖1）。而作為對照的天然抗菌肽magainin 2(馬蓋寧)修飾表面只對大腸桿菌有效，對于MRSA活性很差，表明β多肽聚合物修飾表面具有更優(yōu)異的抗菌性能。通過SEM表征接觸表面前后的細菌，發(fā)現(xiàn)細菌接觸β多肽聚合物修飾表面后細胞膜明顯受損，提示了表面作用于細胞膜的機理。

圖1. β多肽聚合物表面抗菌性能及細菌與表面作用前后SEM圖片。(A，B)分別為多肽聚合物表面對E. coli（大腸桿菌）和MRSA（耐藥性金黃色葡萄球菌）的抗菌活性；(C，D)分別為多肽聚合物表面與E. coli和MRSA作用前后的細菌表面形貌。（**p < 0.01 和 *p < 0.05）.

  這一聚合物修飾表面不但具有高效的抗菌功能，而且對血紅細胞無溶血（細胞形態(tài)健康），對哺乳動物細胞無毒性且有效促進細胞粘附和快速生長。（圖2）。

圖2. β多肽聚合物表面溶血活性及哺乳細胞毒性評價。(A) β多肽聚合物表面的溶血活性（**p < 0.01），(B) β多肽聚合物表面與紅細胞作用前后的SEM圖片；(C) 哺乳細胞在β多肽聚合物表面粘附（2小時）及生長（2 天）情況的死活染色評價，其中紅色/綠色熒光代表死/活細胞。

  橢圓偏振表征確認，表面修飾的聚合物層濕態(tài)厚度為6.39 nm；這樣較短的β多肽聚合物分子，不足以穿透46 nm厚的大腸桿菌或者40 nm厚的金黃色葡萄球菌的整個細胞膜結構，即此表面抗菌不通過直接破膜使得細胞內容物流出繼而導致細胞死亡。進一步研究發(fā)現(xiàn)，外加鈣鎂離子可顯著降低聚合物修飾表面的抗菌活性，這暗示表面可能通過置換/奪取細菌細胞膜上起到穩(wěn)定細胞膜重要功能的二價Ca2+、Mg2+實現(xiàn)抗菌功能。進一步在此研究體系中加入二價離子螯合劑EDTA（乙二胺四乙酸）后，聚合物修飾表面的抗菌活性顯著增強。這一結果進一步驗證和支持了聚合物修飾表面通過置換/奪取細菌細胞膜上起到穩(wěn)定細胞膜重要功能的二價Ca2+、Mg2+實現(xiàn)抗菌功能的抗菌機理（圖3）。

圖3. β多肽聚合物表面抗菌機理研究。(A). 鈣鎂離子的加入對β多肽聚合物表面抗菌性能的減弱；(B) 體系中加入螯合劑EDTA后β多肽聚合物表面抗菌性能的回復，其中以不加EDTA時表面的抗菌活性作為100%；(C) β多肽聚合物表面抗菌機理研究過程示意圖。（**p < 0.01, ^##p < 0.01 and ^#p < 0.05）

  β多肽聚合物可通過一鍋法聚合制備，合成容易、結構可變性大、價格便宜、生物相容性好，適合作為醫(yī)療器械和植入生物材料表面的抗菌修飾材料。

  華東理工大學的這一成果近期發(fā)表在《ACS Applied Materials & Interfaces》上，文章第一作者為博士研究生錢宇芯，通訊作者為青年千人劉潤輝教授。該研究得到國家重點研發(fā)計劃（2016YFC1100401）和自然科學基金（No. 21574038, 21774031）等科研基金的資助。

  論文鏈接: https://pubs.acs.org/doi/pdf/10.1021/acsami.8b01117