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澳門(mén)大學(xué)“春明糖水”團(tuán)隊(duì)《Adv. Sci.》：仿淬火鑄鐵之法 - 無(wú)須化學(xué)修飾而打印多糖材料
2022-10-01  來(lái)源：高分子科技

  由于異物反應(yīng)造成的植入失敗帶來(lái)每年超過(guò)100億美元的損失。三維打印作為增材制造技術(shù)之一，是精確設(shè)計(jì)生物材料形貌、從而調(diào)節(jié)植入物異物反應(yīng)的優(yōu)良工具。然而，即使是對(duì)于最主流的“擠出打印”技術(shù)而言，真正“可打印”的生物材料極為有限？上У氖，天然多糖具有與生俱來(lái)且豐富的免疫調(diào)節(jié)活性，卻是通常被認(rèn)為“不可打印”的材料，往往需要與其它材料共混或者進(jìn)行化學(xué)修飾來(lái)實(shí)現(xiàn)三維打印，但這無(wú)疑會(huì)為體內(nèi)活性的研究引入額外變量，并且加大了材料均一性的控制難度。那么，是否有辦法可以使天然多糖材料以其原本的結(jié)構(gòu)進(jìn)行打印加工，使這類(lèi)材料的免疫調(diào)節(jié)潛力可以真實(shí)、自然、充分地利用？ 


  澳門(mén)大學(xué)王春明教授團(tuán)隊(duì)，聯(lián)合南京大學(xué)董磊教授和解放軍總醫(yī)院孫曉艷教授，開(kāi)發(fā)了一種非溶劑淬火（NSQ）的打印技術(shù)，破解了這一難題，使得多種多糖材料在無(wú)須化學(xué)修飾的情況下可以成功打印，且保持?jǐn)?shù)月之久的穩(wěn)定性。他們首先從理論分析多糖為何“不可打印”。對(duì)于擠出打印技術(shù)，擠出形成的微絲（filament）是構(gòu)成三維結(jié)構(gòu)的基本單位，而多糖溶液在形成微絲時(shí)，由于缺乏足夠的分子間結(jié)合力來(lái)維持強(qiáng)度，導(dǎo)致微絲沉積在接收平臺(tái)后，還來(lái)不及進(jìn)行后續(xù)的交聯(lián)固化，就在重力的作用下發(fā)生了塌陷，無(wú)法進(jìn)行高度的堆積。目前的手段，也都著力于解決微絲“內(nèi)部”強(qiáng)度不夠，或者液態(tài)-膠態(tài)轉(zhuǎn)變（sol-gel transition）慢的問(wèn)題。


  論文的第一作者、澳門(mén)大學(xué)博士生廖禎誠(chéng)自幼喜歡動(dòng)手給自己做玩具，尤其在家口巷尾的鐵匠鋪流連，偶爾撿回廢棄卻精巧的零件。兒時(shí)的愉快回憶讓他聯(lián)想到：在鑄鐵的過(guò)程中，包含了一道強(qiáng)化金屬的關(guān)鍵步驟——淬火，通過(guò)把加熱到臨界溫度的鋼件快速進(jìn)行冷卻來(lái)實(shí)現(xiàn)表面的硬化。受此啟發(fā)，他和同事決定跳出思維定式：考慮借鑒淬火過(guò)程中“由外向內(nèi)”的加工方式，設(shè)想通過(guò)把每根微絲單位內(nèi)部的“水”約束住，并利用“水”的力量進(jìn)行支撐，來(lái)實(shí)現(xiàn)三維結(jié)構(gòu)的構(gòu)造（圖1）。


圖1. 兒時(shí)觀察的“鑄鐵淬火”，啟發(fā)了作者“多糖鎖水”這一全新的三維打印技術(shù)


  想要實(shí)現(xiàn)理想的“淬火”需要滿(mǎn)足，第一，速度快，保證微絲在塌陷前就通過(guò)外部定型，鎖住了內(nèi)部的水；第二，微絲不能發(fā)生過(guò)度的形變；诖，研究者考慮使用非溶劑（non-solvent）來(lái)進(jìn)行淬“火”。非溶劑是與溶劑互溶，但無(wú)法溶解多糖的試劑。他們?cè)O(shè)想，當(dāng)材料在非溶劑當(dāng)中擠出時(shí)，非溶劑會(huì)迅速置換界面的水分子，屆時(shí)，界面的多糖會(huì)處于過(guò)飽和的狀態(tài)從而發(fā)生固化（quenching），從而實(shí)現(xiàn)“鎖水”(water-locking)。為驗(yàn)證此假設(shè)，他們選擇了5種具有不同理化性質(zhì)的天然多糖，展開(kāi)了對(duì)各自最適非溶劑的篩選。這里以直鏈葡甘聚糖（GM）為例，N,N-二甲基甲酰胺于它而言能夠快速實(shí)現(xiàn)表面固化，同時(shí)不會(huì)導(dǎo)致微絲直徑的過(guò)度收縮，因此可作為GM的適宜非溶劑。進(jìn)一步地，研究者通過(guò)分析微絲的徑向結(jié)構(gòu)，觀察到微絲徑向上由外向內(nèi)呈現(xiàn)出由致密到疏松多孔的結(jié)構(gòu)變化，證實(shí)了“鎖水”的設(shè)想（圖2）。 


圖2. 微絲徑向微觀結(jié)構(gòu)的變化證實(shí)“由外向內(nèi)”淬火的發(fā)生


  微絲質(zhì)量的提升是否最終能反應(yīng)在打印結(jié)構(gòu)上呢？研究者以經(jīng)典的柵格結(jié)構(gòu)作為打印模型，發(fā)現(xiàn)五種天然多糖材料的形狀保真度均得到顯著提升。并且在這一過(guò)程中，他們還發(fā)現(xiàn)NSQ還具有以下特點(diǎn)：第一，帶來(lái)了更廣的打印窗口，多糖即使在較低濃度下也能完成打；第二，支架在非溶劑中能夠長(zhǎng)時(shí)間地存放，因此增加了NSQ支架在商業(yè)以及臨床應(yīng)用中的潛力（圖3）。 



圖3. 不同天然多糖傳統(tǒng)打印以及NSQ打印效果對(duì)比；圓環(huán)結(jié)構(gòu)表明支架能長(zhǎng)期存放于非溶劑環(huán)境


  最后，研究者為了證實(shí)NSQ打印支架能實(shí)現(xiàn)更加精確的天然免疫調(diào)節(jié)活性，將其植入到小鼠皮下進(jìn)行觀察，以相同體積大小的塊狀多糖凝膠（Bulk）、和傳統(tǒng)打印方式進(jìn)行打印的支架（CP）作對(duì)照，觀察宿主的免疫反應(yīng)。其中，NSQ支架加工成了微絲間距分別為1.5（NSQ-1.5）以及2.5（NSQ-2.5）的柵格結(jié)構(gòu)。研究者分別從組織、細(xì)胞以及基因三個(gè)方面比較了四種支架對(duì)異物反應(yīng)的影響，發(fā)現(xiàn)通過(guò)NSQ打印的支架具有與Bulk以及CP完全不同、且具有精確而微妙差別的免疫響應(yīng)，而后兩者之間沒(méi)有觀察到差異（圖4）。其中，NSQ-1.5 對(duì)血管生成的影響更大，而 NSQ-2.5 更為直接地影響著細(xì)胞外基質(zhì)的重塑。此外，在細(xì)胞受體表達(dá)、細(xì)胞因子釋放和免疫細(xì)胞表型方面具有全面的差異。接下來(lái)，研究者還通過(guò)Tlr2-/-敲除小鼠進(jìn)行驗(yàn)證，認(rèn)為Tlr2的差異性激活可能是造成上述結(jié)果的關(guān)鍵原因。


圖4. NSQ-1.5以及NSQ-2.5的RNA測(cè)序結(jié)果


  該研究的設(shè)計(jì)趣味盎然，思路新穎，既不進(jìn)行化學(xué)修飾、也未與其他材料共混，而是基于“由外向內(nèi)”進(jìn)行淬火的思路，達(dá)到改善天然多糖材料的可打印性的目的，為相關(guān)生物材料的3D打印加工提供了與常規(guī)方法不同的思路。這一工作于本周以A “Nonsolvent Quenching” Strategy for 3D Printing of Polysaccharide Scaffolds with Immunoregulatory Accuracy 為題在線發(fā)表于Advanced Science，研究得到國(guó)家自然科學(xué)基金委員會(huì)優(yōu)秀青年科學(xué)基金（港澳）、澳門(mén)科技發(fā)展基金、深圳市科創(chuàng)委港澳科技計(jì)劃以及澳門(mén)大學(xué)發(fā)展基金會(huì)的支持。


  原文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202203236

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