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澳門大學(xué)“春明糖水”團隊 Adv. Mater.：促毛囊再生寡糖生物材料
2023-08-19  來源：高分子科技

  脫發(fā)已經(jīng)影響全球超過5千萬人。然而，現(xiàn)有的臨床治療手段十分有限，植發(fā)的價格和痛苦也讓很多人望而卻步。開發(fā)安全有效、機理明確的新方法促進毛發(fā)再生，將具有顯著的臨床意義和商業(yè)價值。近日，澳門大學(xué)王春明教授，聯(lián)合南京大學(xué)董磊教授和溫州醫(yī)科大學(xué)肖健研究員團隊，報導(dǎo)了一種經(jīng)酶解獲得的葡甘寡糖（OG6），可通過選擇性刺激CCL5趨化因子釋放從而調(diào)節(jié)局部免疫微環(huán)境促進毛囊生長，以研究論文形式發(fā)表于Advanced Materials期刊。


  在健康皮膚組織中，調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）在毛囊局部的聚集對于激活毛囊干細胞和促進毛囊從休止期進入生長期非常重要。研究團隊受皮膚組織在微生物侵襲的病理條件下招募Treg平衡過度炎癥的機制啟發(fā)，希望可以引導(dǎo)這類細胞在毛囊附近聚集。然而，現(xiàn)有手段很難精確誘導(dǎo)組織局部釋放特定的趨化因子、并去招募特定的細胞；而通常會誘導(dǎo)巨噬細胞表型極化、釋放多種細胞因子及趨化因子，誘發(fā)炎癥或其他過度免疫反應(yīng)，影響治療效果和安全性。而且，直接釋放特定的細胞因子（通常以重組蛋白的形式），在體內(nèi)往往迅速擴散和降解，如過量使用可帶來較強副作用。


  該聯(lián)合研究團隊近年來一直以葡甘聚糖為模式材料，探索可通過調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境促進組織修復(fù)的新方法。研究者觀察到，其他存在于微生物、或哺乳動物細胞外基質(zhì)中的多糖分子，常表現(xiàn)出“活性掩蓋”的現(xiàn)象：即某個多糖整體表現(xiàn)出一種活性（或甚至沒有活性），但其不同片段可能具有顯著不同（甚至是截然相反的）的另一種活性；他們猜想特定片段的特定活性，在較高聚合度的狀態(tài)下或被“掩蓋”(masked)，而通過剝離和篩選得到這些片段可能會揭開（unmask）這些功能。在嘗試了多種糖苷酶對長度為約400個糖單元的葡甘聚糖原料進行降解分析之后，他們選取一種纖維素酶（EC 232-734-4），經(jīng)過不同時間的降解可獲得不同組合的降解產(chǎn)物。有趣的是，基因芯片數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，其中一個命名為OG6的組分，可刺激小鼠骨髓來源原代巨噬細胞選擇性釋放CCL5趨化因子，而同時保持其他的因子處于較低的表達狀態(tài)，更不會誘導(dǎo)巨噬細胞朝任何炎性/抑炎性表型極化。然而，降解所獲得的更“大”（如15個糖單元；GM15）或更“小”（如OG1-OG5）的其他組分，要么無法上調(diào)趨化因子的表達，要么可同時刺激多種因子的分泌，均缺乏OG6所具備的選擇性調(diào)節(jié)功能（圖1）。


圖1. 研究者通過纖維素酶（EC 232-734-4）降解高聚合度的葡甘聚糖可獲得不同大小的較低聚合度的多/寡糖組分，其中OG6可刺激小鼠骨髓來源巨噬細胞分泌CCL5，但不顯著影響其他趨化因子或與細胞極化相關(guān)的基因表達。


  在詳細表征OG6組成結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上，研究者從Foxp3報告小鼠的脾臟中獲得Treg細胞，觀察到經(jīng)OG6刺激的巨噬細胞可通過旁分泌誘導(dǎo)Treg細胞遷移，并進一步使用分子對接模擬、MST分子互作實驗、和一系列細胞生物學(xué)測試證明了巨噬細胞甘露糖受體（MR）和胞內(nèi)NOD1/2通路在介導(dǎo)OG6激活巨噬細胞過程中的關(guān)鍵作用。隨后，團隊建立小鼠背部脫毛模型并皮下注射OG6，在10天后即出現(xiàn)比對照組顯著得多的毛發(fā)生長現(xiàn)象。新生毛發(fā)的結(jié)構(gòu)良好，毛囊周圍Treg細胞在第5天聚集于CD34+細胞周圍并刺激其增殖，毛囊在第7和第10天時進入IIIa和IIIc生長期（圖2）。有趣的是，研究者首次發(fā)現(xiàn)皮下注射作為對照組的CCL5重組蛋白也可刺激毛發(fā)生長，但效果弱于OG6且參差不齊，同時誘發(fā)更強烈的炎癥，或許正與外源性重組蛋白在體內(nèi)易降解失活有關(guān)。相比之下，OG6除展現(xiàn)出較好活性之外，其降解產(chǎn)物亦為葡萄糖和甘露糖等體內(nèi)原本存在的物質(zhì)，因此可能具有更高的安全性，為后續(xù)研究和臨床轉(zhuǎn)化提供了重要理論依據(jù)。


圖2. 研究者觀察到OG6可促進小鼠毛發(fā)生長并表征其刺激毛囊進入生長期的生物學(xué)過程。


  該研究通過一個巧妙的“unmasking”的方法，獲得更為特定的免疫活性，有望發(fā)展出一套精確獲得和控制糖分子活性的技術(shù)方法，豐富了糖生物材料和相關(guān)藥物或醫(yī)療器械的開發(fā)策略（圖3）。這一研究得到澳門科學(xué)技術(shù)發(fā)展基金“澳門重點研發(fā)計劃0001/2021/AKP”，國家自然基金委優(yōu)秀青年科學(xué)基金，及深圳市科創(chuàng)委C類科技項目等基金的支持。研究團隊已獲相關(guān)專利授權(quán)，開啟臨床轉(zhuǎn)化的工作。


圖3. 通過酶解“unmask”葡甘聚糖的生物學(xué)活性調(diào)控局部免疫微環(huán)境促進毛發(fā)再生


  論文原文：https://doi.org/10.1002/adma.202304655

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