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四川大學王云兵教授、胡成副研究員團隊 AHM：用全新小分子交聯(lián)劑制備的微環(huán)境調(diào)控水凝膠用于心肌梗死的分步治療
2025-03-07  來源：高分子科技

  心肌梗死（MI）已成為全球心血管疾病發(fā)病率和死亡率居高不下的主要原因。這種疾病源于冠狀動脈阻塞，導致心肌缺血和缺氧。長期缺氧會導致細胞死亡和壞死。隨著梗死面積的擴大，心臟的自我修復能力不足以彌補細胞的損失，導致無序的瘢痕組織取代了有序的心肌組織。過度纖維化破壞了健康組織和梗死組織之間的電完整性和信號傳遞，導致收縮和舒張功能障礙、心律失常、左心室壁變薄、負重塑和進行性心力衰竭。常見的臨床治療方法包括藥物治療、經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）和心臟移植。然而，藥物和介入治療只能減緩心室重塑，并不能恢復梗死的心肌組織。由于供體稀缺和免疫排斥反應，心臟移植也受到限制。因此，新型治療策略對于提高心肌梗死（MI）治療具有重要意義。


  針對以上問題，四川大學王云兵教授、胡成副研究員團隊報道了一種用全新的小分子交聯(lián)劑制備了一個多功能水凝膠遞送平臺，用于逐步治療MI。首次進行了具有精確分子結(jié)構(gòu)的新型小分子苯硼酸交聯(lián)劑（（N（BA）3））的合成和報道，并成功與多巴胺修飾的聚乙烯醇 （PVA）配合使用，制備了具有梗死微環(huán)境響應性和抗氧化性的水凝膠。此外，考慮到MI 修復的多階段，水凝膠包含金絲桃苷生物活性納米顆粒 （EGCG@Hyp&Arg NPs）和載有 galunisertib 的 PLGA 微球（PLGA@Gal Ms）。EGCG@Hyp&Arg NPs 迅速釋放并表現(xiàn)出抗炎和促血管生成作用，而從長遠來看，Gal 從 PLGA@Gal MS 中釋放以抑制心肌纖維化并改善心臟功能。體外和體內(nèi)研究的結(jié)果表明，水凝膠被設(shè)計為具有抗氧化、減少炎癥、促進新血管形成和抑制纖維化的能力，從而顯著增強 MI 后的心臟功能？傮w而言，這種多功能水凝膠遞送平臺作為 MI 的治療策略具有巨大的應用潛力。相關(guān)工作以“Microenvironment-regulated Hydrogels Prepared with a Brand-new Small Molecule Crosslinker for Stepwise Treatment of Myocardial Infarction”為題發(fā)表在《Advanced Healthcare Materials》期刊上，通訊作者為國家生物醫(yī)學材料工程技術(shù)研究中心主任/四川大學生物醫(yī)學工程學院院長王云兵教授和四川大學特聘副研究員胡成，論文的第一作者為四川大學碩士研究生吳玉。


圖1.用于治療心肌缺血的雙網(wǎng)絡刺激響應水凝膠示意圖。


  通過3-羧基苯硼酸與三(2-氨基乙基)胺在EDC/NHS催化下進行酰胺化反應，合成了小分子苯硼酸交聯(lián)劑（N(BA)?），并與多巴胺修飾的聚乙烯醇結(jié)合制備出梗死微環(huán)境響應性和抗氧化性的水凝膠載體。通過多種表征手段詳細研究了新型微環(huán)境響應型水凝膠（PDB@NPs&Ms）及其組分的制備與性能。小分子交聯(lián)劑（N(BA)?）和仿生聚合物（PVA-DA）通過質(zhì)譜、核磁共振和紅外光譜驗證了其成功合成；活性納米顆粒（EGCG@Hyp&Arg NPs）和藥物微球（PLGA@Gal Ms）通過透射電鏡、掃描電鏡和Zeta電位分析確認了其形貌、粒徑和藥物負載情況。水凝膠的流變學測試顯示其具有良好的機械性能和自愈合能力，溶脹和抗氧化實驗表明其具備優(yōu)異的溶脹性和ROS清除能力。此外，熒光標記實驗證實水凝膠在體內(nèi)可逐漸降解并釋放藥物。這些表征結(jié)果為水凝膠在心肌梗死治療中的應用提供了堅實的材料基礎(chǔ)。


圖2.材料表征


  通過一系列細胞實驗驗證了水凝膠在心肌梗死治療中的潛在效果。實驗表明，水凝膠能顯著提高H9C2心肌細胞在氧化應激環(huán)境下的存活率，減少細胞凋亡，并通過JC-1染色恢復線粒體膜電位。此外，水凝膠能有效清除ROS，抑制RAW264.7巨噬細胞中促炎因子TNF-α的表達，同時上調(diào)抗炎因子IL-10，促進巨噬細胞從M1向M2表型轉(zhuǎn)化。在人臍靜脈內(nèi)皮細胞（HUVECs）實驗中，水凝膠顯著促進細胞遷移和血管生成，增加VEGF表達。對于心臟成纖維細胞（CFbs），水凝膠通過釋放Galuniserth抑制TGF-β表達，有效減少纖維化。這些結(jié)果表明，水凝膠在抗氧化、抗炎、促血管生成和抗纖維化方面具有顯著效果，為心肌修復提供了多功能的治療平臺。


圖3.水凝膠體外抗氧化、抗炎


圖4.水凝膠體外成血管、抑制纖維化


  本文通過大鼠心肌梗死（MI）模型驗證了水凝膠的體內(nèi)治療效果。實驗顯示，水凝膠顯著改善了心臟功能，提高了射血分數(shù)（EF）和縮短分數(shù)（FS），并減少了左心室舒張末期容積（EDV）和收縮末期容積（ESV）。組織學分析表明，水凝膠治療組的心肌纖維化面積顯著減少，心室壁厚度增加，且通過DHE染色和TUNEL染色證實了水凝膠能有效清除ROS并減少心肌細胞凋亡。免疫組化結(jié)果顯示，水凝膠顯著降低了促炎標志物（CD68和TNF-α）的表達，同時上調(diào)了抗炎標志物（IL-10），并促進了巨噬細胞從M1向M2表型的轉(zhuǎn)化。此外，水凝膠還通過CD31和α-SMA染色促進了新生血管的形成和成熟。熒光成像進一步證實水凝膠在體內(nèi)逐漸降解并釋放藥物。這些結(jié)果表明，水凝膠通過多機制協(xié)同作用，顯著改善了心肌修復和心臟功能，為心肌梗死的治療提供了新的策略。



圖5.水凝膠體內(nèi)治療效果


圖6.水凝膠體內(nèi)治療效果


圖7.水凝膠體內(nèi)治療效果


  文獻鏈接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1002/adhm.202500804

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（責任編輯：xu）
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